肝细胞癌（HCC）是全球范围内主要的肝脏原发性恶性肿瘤，占全部肝癌的约90%，并且是癌症相关死亡的主要原因之一。由于HCC的多样病因，包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、代谢相关脂肪肝病（MASLD，前称非酒精性脂肪肝病NAFLD）、代谢相关脂肪性肝炎（MASH，前称非酒精性脂肪性肝炎NASH）以及酒精性肝病，患者的临床表现和治疗反应存在显著异质性。多数HCC患者在晚期才被诊断，手术或肝移植等根治性治疗机会有限，5年生存率不足20%。传统一线靶向药索拉非尼（sorafenib）开启了系统治疗时代，但其疗效有限，且常出现耐药。

免疫检查点抑制剂与联合治疗的兴起

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂在HCC系统治疗中占据核心地位。然而，单药ICIs的客观缓解率仅约15%-20%，疗效有限。鉴于HCC肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）复杂且高度免疫抑制，单一免疫治疗难以奏效。因而，ICIs与其他治疗手段如酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKIs）、化疗药物的联合应用受到广泛关注。例如，IMbrave150研究显示，抗PD-L1的阿特珠单抗(atezolizumab)联合抗VEGF的贝伐珠单抗(bevacizumab)显著延长患者总生存期和无进展生存期，成为一线治疗新标准。

肝细胞癌的免疫微环境特点

HCC的免疫微环境具有高度的免疫抑制特性，主要表现为细胞毒性CD8+ T细胞的功能性耗竭，伴随PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3等多重免疫检查点的表达上调。此外，调节性T细胞（Tregs）、骨髓来源抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，尤其是M2型）大量浸润，分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，加剧免疫逃逸。肿瘤间质的纤维化重塑则形成物理屏障，阻碍免疫细胞进入肿瘤内部，进一步限制免疫治疗效果。

图：HCC中免疫抑制作用的肿瘤微环境

免疫检查点抑制剂的作用机制

ICIs通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4信号通路，恢复T细胞活性，逆转细胞功能耗竭，从而促进抗肿瘤免疫反应。PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗nivolumab、帕博利珠单抗pembrolizumab）解除T细胞抑制，增强细胞毒活性。CTLA-4抑制剂（如伊匹单抗ipilimumab、曲美木单抗tremelimumab）主要促进初始T细胞活化和抗原递呈，减少Tregs介导的免疫抑制。尽管单药ICIs疗效有限，但它们可通过减弱免疫抑制细胞，增加效应性CD8+ T细胞浸润，对肿瘤产生免疫调节作用。

图：ICIs在HCC中的作用机制

联合免疫治疗策略及其细胞机制

ICIs与TKIs联合

HCC肿瘤高度血管化，异常的血管生成导致肿瘤缺氧，促进免疫抑制。TKIs如仑伐替尼(lenvatinib)、卡博替尼(cabozantinib)通过抑制VEGF信号，部分恢复肿瘤血管正常化，缓解缺氧，促进免疫细胞浸润，同时抑制MDSCs和Tregs的积累，减少免疫抑制性细胞因子（IL-10、TGF-β）水平。此外，TKIs可促进树突状细胞（DCs）成熟，增强抗原递呈，提高T细胞激活。TKIs还能抑制MET、AXL等与肿瘤侵袭和免疫逃逸相关的通路。临床试验如IMbrave150、ORIENT-32、CARES-310和CheckMate 040 cohort 6均证实了ICIs与TKIs联合的临床获益。

图：ICI与TKI联合治疗的协同作用机制

ICIs与化疗联合

部分化疗药物可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原和危险信号，激活DCs和效应性T细胞。药物如奥沙利铂(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、多柔比星等可减少MDSCs和Tregs，改变免疫微环境，提升免疫治疗效果。化疗还可以重塑肿瘤间质，降低纤维化，促进免疫细胞渗透。临床研究显示，ICIs与化疗联合治疗可提高肿瘤缓解率，安全性可控，但不同药物和剂量对免疫影响存在差异，需进一步优化方案。

图：ICD与ICI联合化疗的协同作用

双免疫检查点抑制剂联合

PD-1/PD-L1与CTLA-4在T细胞活化的不同阶段发挥抑制作用。双重阻断能同时增强T细胞初始激活和恢复效应细胞功能，促进更持久的抗肿瘤免疫。临床试验如CheckMate 9DW和HIMALAYA支持双免疫检查点联合治疗具有更高疗效，但免疫相关不良事件较单药多，需合理调整给药方案。新一代双特异性抗体正在研发，以期降低毒性，提高选择性。

图：HCC中双重免疫检查点阻断的机制协同作用

肿瘤异质性与免疫表型对治疗响应的影响

HCC因病因（病毒性、代谢性、酒精性等）、基因突变（如CTNNB1）及免疫微环境差异表现出高度异质性。根据免疫细胞浸润程度，HCC肿瘤可分为免疫炎症型、免疫排斥型和免疫荒漠型，分别对应不同的免疫治疗响应。病毒相关HCC相较于代谢相关HCC在免疫治疗中通常反应更佳。多组学技术如单细胞RNA测序和空间组学助力揭示肿瘤免疫环境及异质性，为精准治疗提供依据。

图：HCC的免疫表型及其对ICI治疗反应的影响

表观遗传调控与免疫逃逸

表观遗传改变如DNA甲基化和组蛋白修饰可抑制抗原呈递相关基因表达，增强PD-L1表达，促进免疫逃逸。长非编码RNA（lncRNA）也参与调控免疫抑制通路。表观遗传药物（DNMT抑制剂、HDAC抑制剂）显示出逆转免疫耐药、增强免疫治疗效果的潜力，部分已进入临床试验阶段。

肠道微生物组与免疫治疗

肠道菌群通过产生短链脂肪酸（SCFAs）、维持肠道屏障及调控免疫信号，影响肝脏的免疫环境和ICIs疗效。益生菌如Akkermansia muciniphila与免疫治疗响应相关。肠道菌群失调则可降低免疫治疗效果。粪菌移植（FMT）等策略正被探索以改善免疫治疗反应。

新兴免疫检查点及靶向策略

LAG-3、TIM-3、TIGIT和VISTA等新兴免疫检查点被发现与PD-1/CTLA-4耐药相关，成为潜在联合治疗的新靶点。多项临床试验正在评估这些靶点抑制剂与现有免疫治疗的联合应用。

肿瘤间质与纤维化屏障

HCC肿瘤富含纤维化的肿瘤间质（TME），形成免疫细胞进入的物理屏障。TGF-β、CXCR4-CXCL12轴及LOXL2等信号通路促进纤维化及免疫抑制。抑制这些路径有望改善免疫细胞渗透，提高免疫治疗疗效。

临床挑战与未来展望

尽管联合免疫治疗在HCC中展现出突破性进展，疗效仍受限于患者异质性、肿瘤免疫表型及耐药性。传统生物标志物如PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）预测力有限。未来需要结合多维生物标志物、多组学数据和人工智能辅助诊断，实现个体化治疗方案设计。此外，现有动物及体外模型难以完全模拟人类HCC复杂的免疫和纤维化微环境，促使研发更具代表性和预测价值的模型成为当务之急。

结语

肝细胞癌联合免疫治疗正迈入精准医疗新时代。深入理解免疫微环境、肿瘤异质性及耐药机制，结合创新的生物标志物和人工智能技术，将推动个体化组合治疗策略的优化，提升患者预后。未来研究应聚焦机制驱动的治疗设计，促进基础研究与临床实践的紧密结合，真正实现HCC免疫治疗的突破。 --- 梅斯编辑点评：这篇综述系统梳理了肝细胞癌联合免疫治疗的最新进展，内容丰富、细致，涵盖了从基础机制到临床试验的全景视角。值得关注的是，免疫微环境的复杂性以及肿瘤异质性对治疗响应影响巨大，未来个体化治疗依赖于精准的生物标志物和动态监测。面对现有模型的局限，如何构建更贴近临床的预临床模型是研究的关键。期待未来更多多学科交叉合作，推动HCC治疗新突破。

原始出处

Dai, S., Chen, Y., Cai, W. et al. Combination immunotherapy in hepatocellular carcinoma: synergies among immune checkpoints, TKIs, and chemotherapy. J Hematol Oncol 18, 85 (2025). https://doi.org/10.1186/s13045-025-01739-6

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Tags： J Hematol Oncol：肝细胞癌免疫治疗新视角，从免疫检查点抑制剂联合策略突破到免疫微环境机制解析