HBV感染呈世界性流行。据世界卫生组织报道，目前全世界约有2.96亿人为慢性HBV感染者。我国5岁以下儿童HBsAg阳性率为0.32%，约32万感染者。血清AST、ALT及AST/ALT比值是用于筛查、诊断和管理肝脏疾病的常规指标。目前，国内外指南均将转氨酶水平>2倍正常值上限（ULN）作为慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治疗的参考指标。儿童慢性乙型肝炎（pCHB）患者这类特殊人群由于其年龄特点，多种免疫细胞和免疫因子的数量和功能与成人存在差异，以成人标准筛查儿童抗病毒治疗人群可能会错失治疗时机。儿童患者转氨酶能否反映肝脏炎症的真实状况，其特异性与敏感性如何，能否参考转氨酶水平进行抗病毒治疗等问题仍存在争议，且儿童患者无大宗队列的相关报道。

本研究连续性纳入未经抗病毒治疗的pCHB患者，对其转氨酶水平与肝脏炎症活动程度进行相关分析，以期探究pCHB患者不同年龄分组、转氨酶水平及肝脏实际炎症程度间的关系。鉴于儿童HBV感染后免疫转归与成人存在很大不同，深入探索是否能够通过转氨酶水平变化对pCHB患者肝脏炎症严重程度进行判定具有一定的临床价值，将为pCHB患者临床治疗时机的选择、药物种类的选择及预后判定提供依据。

1资料与方法

1.1   研究对象

连续性收集2010年1月—2022年8月经中国人民解放军总医院第五医学中心收治，未经抗病毒治疗的pCHB患者，所有病例均行肝穿刺活检。纳入标准：（1）年龄0～18岁；（2）诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》；（3）有完整的肝穿刺活检和临床资料。排除标准：（1）接受过抗病毒治疗；（2）合并甲型、丙型、丁型等其他病毒性肝炎；（3）合并遗传代谢性肝病、自身免疫性肝病等其他慢性肝病；（4）合并其他慢性基础疾病。

1.2   观察指标

（1）人口学特征：年龄、性别、身体质量指数（BMI）；（2）实验室指标：AST、ALT、AST/ALT、GGT、血小板（PLT）、总胆红素、直接胆红素等指标；（3）肝穿刺活检资料：肝脏炎症活动程度分级（G）。

采用荧光定量PCR仪及其配套试剂（湖南圣湘生物科技股份有限公司）测定HBV DNA载量；采用美国Beckman全自动生化分析仪（型号为AU5800）及其配套试剂检测生化指标；采用电化学发光法检测HBsAg、HBeAg，试剂来源于上海罗氏公司半定量检测试剂盒。

肝穿刺前所有患者法定监护人均签署知情同意书。病理切片由2名资深病理医师分别阅片并按照Scheuer评分系统进行炎症活动度分级，如诊断不一致时则进行中心阅片。肝组织炎症活动程度分为G0～G4级：G0为无炎症；G1为汇管区炎症（汇管区有炎症细胞浸润，扩大）；G2为轻度（界面肝炎相当于轻型慢性活动性肝炎）；G3为中度（相当于慢性活动性肝炎）；G4为重度（相当于重型慢性活动性肝炎）。

1.3   分组依据

按Scheuer评分系统，将入组的pCHB患者分为无或轻度炎症活动组（G0～G1）、显著炎症活动组（G2～G4）。按照我国卫生行业标准《儿童临床常用生化检验项目参考区间》，将入组pCHB患者分为0～12岁组，其ALT、AST水平ULN分别为30 U/L、44 U/L；13～18岁男性组，其ALT、AST ULN分别为43 U/L、37 U/L；13～18岁女性组，其ALT、AST ULN分别为29 U/L、31 U/L。根据肝穿刺时血清ALT、AST水平分为：<2×ULN组、（2～5）×ULN组和>5×ULN组；根据AST/ALT比值分为AST/ALT>1组和AST/ALT≤1组。

2结果

2.1   一般资料

共纳入1 267例pCHB患者，其中男816例（64.4%），女451例（35.6%）；中位年龄为6.0（3.0～12.0）岁，平均BMI为（17.34±3.31）kg/m²；G0～G1组468例（36.9%），G2～G4组799例（63.1%），其中G4级0例。2组间AST、ALT、AST/ALT、GGT、PLT、总胆红素、直接胆红素、HBeAg定量、低密度脂蛋白水平比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。

2.2   pCHB患者肝脏炎症活动程度与临床指标相关性分析

相关性分析显示，肝脏炎症活动程度与患者血清PLT、低密度脂蛋白水平均呈负相关（P值均<0.05），与GGT、胆红素以及血清HBeAg均呈正相关（P值均<0.05），与ALT、AST、AST/ALT均无相关性（P值均>0.05）（表2）。

2.3   不同肝脏转氨酶水平的pCHB患者肝脏炎症活动度比较

在0～12岁组957例患者中，随血清ALT、AST水平升高，肝脏炎症活动分级G≥2的患儿占比升高，差异有统计学意义（P值均<0.05）；不同AST/ALT比值间，肝脏炎症活动度差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

在238例13～18岁男性组中，随血清ALT、AST水平升高，肝脏炎症活动分级G≥2的患儿占比升高，差异有统计学意义（P值均<0.05）；不同AST/ALT比值间，肝脏炎症活动度差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。

在72例13～18岁女性组中，随血清ALT、AST水平升高，肝脏炎症活动分级G≥2的患儿比例升高，差异有统计学意义（P值均<0.05）；不同AST/ALT比值间，肝脏炎症活动度差异无统计学意义（P>0.05）（表5）。

2.4   pCHB不同年龄段ALT<2×ULN的患者中G≥2者所占比例

分析不同年龄分组中ALT<2×ULN的447例（35.28%）患儿，其中G≥2有196例（43.85%），占所有入组患儿的15.47%。0～12岁年龄段中ALT<2×ULN有307例，其中G≥2者137例（44.63%）；13～18岁男性患儿中ALT<2×ULN有112例，其中G≥2者51例（45.53%）；13～18岁女性患儿中ALT<2×ULN有28例，其中G≥2者8例（28.57%）。

3讨论

HBV感染是导致慢性肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的主要病因之一。积极的抗病毒治疗能最大限度地抑制CHB患者的病毒复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症发生风险，延长患者生存时间。国内外指南推荐，CHB抗病毒优势人群的选择主要依靠酶学指标。有相关研究发现，通过转氨酶水平的变化能对临床肝炎种类进行鉴别，并判断CHB患者肝纤维化及炎症程度。儿童HBV感染后免疫转归与成人存在很大不同，转氨酶水平能否作为pCHB患者预测肝脏病理改变的有效因素仍然存疑。

目前，国内外有关儿童HBV感染后的免疫相关研究十分有限。部分患儿处于免疫耐受期，以HBV DNA复制活跃、ALT水平正常或轻度升高、肝组织轻微病理改变或无炎症坏死为特点。还有相当部分的患儿处于免疫状态不稳定的灰区，其血清HBV DNA和ALT水平与HBV感染的4个阶段不完全相符。庄辉发现，HBV感染者中肝组织学存在显著炎症和纤维化的“免疫灰区”患者占51.6%～81.8%。一项基于北美地区的大型队列研究显示，无论HBeAg阳性或阴性，免疫灰区患儿的血清HBV DNA水平与ALT之间均无相关性。

ALT主要存在于肝细胞的细胞质中，肝脏受损时被释放到血液中导致血清ALT水平升高。AST主要存在于心肌和肝脏内，有细胞质型和线粒体型两种类型。当肝细胞出现坏死，线粒体型AST会被释放到血液中，导致血清AST水平升高。多数情况下，转氨酶值越高反映肝细胞病变严重。本研究纳入1 267例pCHB患者，相关性分析发现，pCHB患者血清转氨酶水平与肝脏炎症活动程度无明显相关性。在pCHB患者中，转氨酶水平与肝脏损伤程度有一定联系，但并不能直接反映肝损伤程度。即使在ALT正常的CHB患者中，也有20%～40%的患者在肝组织中可观察到炎症及纤维化表现。有国内外学者对ALT水平正常的CHB患者进行了大量的肝组织病理学检查，发现具有不同程度的肝脏炎症坏死和纤维化。这可能是由于机体感染HBV后长期处于免疫耐受期，转氨酶水平正常但肝细胞持续受损。再者，血清ALT水平也受性别、BMI、碳水化合物和脂质异常代谢、非酒精性脂肪性肝病等影响。仅采用血清ALT水平预测肝组织病变程度会漏掉大部分需要抗病毒治疗的患者。因此，肝脏酶学指标虽然可以帮助评价病情、指导临床治疗，但仍不能代替肝活组织检查。

在本研究队列中，ALT<2×ULN的患儿447例，占入组患儿35.28%，其中G≥2有196例，占ALT<2×ULN患儿43.85%。国内外指南均推荐转氨酶水平>2×ULN作为CHB患者抗病毒治疗的参考指标，这表明如果仅依据转氨酶水平判断肝脏炎症活动，近43.85%的患儿可能因此延误最佳治疗时机。Zhu等将69例免疫耐受期儿童按2∶1的比例随机分成两组，并随访24个月后发现，治疗组和未治疗组的HBV DNA阴转率分别为73.91%和4.5%，HBeAg血清学转换率分别为32.61%和4.35%，HBsAg清除率分别为21.74%和0%。Marrone等对免疫耐受期儿童进行序贯治疗后发现，HBV DNA阴转率为55%，HBeAg血清转化率为9.1%，HBsAg清除率为0%。由此可见，建议对转氨酶<2×ULN的pCHB患者行肝穿刺检查，明确是否进行抗病毒治疗，从而避免延误治疗时机。

综上，本研究通过单中心、大样本、回顾性研究队列分析发现，pCHB患者肝脏炎症活动程度与血清ALT、AST、AST/ALT比值无显著相关，血清转氨酶水平不能真实反映转氨酶<2×ULN的pCHB患者肝脏炎症活动。在临床实践中，针对转氨酶<2×ULN的pCHB患者，建议行肝穿刺病理检查，进一步明确是否抗病毒治疗。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH250610

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