胃癌仍是最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，其中某些亚型，如低黏附性癌——包括印戒细胞癌（SRCC）——具有侵袭性进展和预后不良的特点。间质上皮转化（MET）扩增是胃癌中相对罕见的致癌驱动因子（约占病例的 2–10.2%），与对常规治疗耐药及生存期不佳相关（转移性病例中位生存期 <6 个月）。尽管克唑替尼等MET抑制剂在MET改变的非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出疗效，但由于肿瘤异质性和缺乏强有力的临床证据，其在胃癌中的作用仍不确定。本文报告 1 例MET扩增的转移性胃癌女性患者，伴有全身性骨髓受累。尽管最终出现疾病进展，但对克唑替尼的初始反应显著，表现为快速血液学恢复（血小板：7→216×10⁹/L）和明显肿瘤退缩。尽管 5 个月后出现疾病进展，表现为肺转移、胆道梗阻和多发感染，但克唑替尼显著的初始获益不容忽视。患者自诊断后存活 8 个月，凸显了MET抑制的短暂疗效及克隆进化的影响。本病例强调了MET抑制剂在胃癌中的潜力与局限性。迫切需要生物标志物驱动的筛选、早期耐药检测以及探索克唑替尼联合化疗/免疫治疗方案的试验，以改善这一侵袭性亚型的预后。

背 景

胃癌是一个全球健康问题，由于早期症状不明显，常被诊断为晚期。2018 年，胃癌导致78.4万人死亡，是全球第三大癌症相关死亡原因。在其亚型中，印戒细胞癌（SRCC）是一种高度恶性、低分化的低黏附性癌，其特征为弥漫性浸润性生长、高转移潜能和晚期诊断。

低黏附性癌（包括SRCC）的预后仍存在争议，这在很大程度上是由于其定义的差异。尽管一些研究质疑SRCC的预后是否比其他胃癌类型更差，但其侵袭性、化疗耐药性和高转移潜能给治疗带来了重大挑战。手术通常仅在局限性疾病中可行，而晚期SRCC的有效治疗方法仍然有限。分子靶向治疗，特别是针对致癌驱动因子的治疗，可能提供新的治疗途径。

一个新兴的分子靶点是间质上皮转化（MET）基因，该基因位于人类7号染色体长臂。它编码细胞间质上皮转化（c-Met）蛋白，这是一种受体酪氨酸激酶，正常情况下调控基本的细胞过程，包括肿瘤增殖、侵袭，并与胃癌的不良预后相关。然而，MET扩增相对罕见，仅发生于 2–10.2% 的胃癌中。在约50%的晚期病例中观察到MET蛋白过表达，但这些患者中仅有一部分表现出真正的MET驱动的肿瘤发生，这对靶向治疗的反应至关重要。克唑替尼等MET抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出显著的临床获益，尤其是在携带MET外显子14跳跃突变和高水平MET扩增的患者中。早期研究表明，克唑替尼在MET扩增的胃癌中具有潜在疗效。然而，临床结果并不一致，这可能是由于肿瘤异质性、克隆进化和微环境影响。这些因素既凸显了克唑替尼的治疗潜力，也凸显了需要进一步研究以优化其在该患者群体中的应用。

本文报告 1 例MET扩增的胃癌伴全身性骨髓转移病例，这是一种罕见且具有侵袭性的疾病表现。该患者出现严重血小板减少症（弥漫性骨髓转移癌[DCBM]的一种并发症），并接受了克唑替尼治疗。本病例凸显了MET靶向治疗在胃癌中的潜在作用，同时也强调了在这种情况下耐药性和疾病进展的挑战。

病 例

患者女，51 岁，无明显既往病史。2023 年 7 月，患者主诉颈部及上背部疼痛，伴左肩疼痛及活动受限。患者还自述偶尔胸闷、心悸、乏力，以及四肢散在瘀斑。入院时，实验室检查显示癌胚抗原（CEA）、糖类抗原153（CA153）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原724（CA724）及细胞角蛋白19片段水平显著升高。CT检查提示疑似胰腺原发性恶性病变伴淋巴结转移，担心可能为胰腺恶性肿瘤及淋巴瘤。此外，可见胃壁弥漫性增厚（图1A），提示需进一步行内镜检查。PET-CT证实胃壁弥漫性增厚伴不规则氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取增高，胰腺肿大伴弥漫性FDG摄取增高，双侧颈部、锁骨上区及其他多个部位可见多发肿大淋巴结（图1B），FDG代谢增高。骨髓内亦可见多发局灶性FDG摄取增高区（图1C），部分区域伴溶骨性骨质破坏。这些检查结果提示可能存在多系统受累的恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤，需要进一步病理学检查。住院期间，患者出现进行性血小板减少症，血小板计数降至极低水平7×10⁹/L，同时伴D-二聚体水平升高、低纤维蛋白原血症及凝血酶原时间延长。持续输注血小板及血小板生成素治疗未能恢复血小板计数，峰值仍低于正常水平，为39×10⁹/L。这提示恶性肿瘤快速进展，肿瘤负荷增加，使患者面临显著出血风险，且难以明确原发灶部位。

▲图1 患者入院时影像学检查

患者接受了骨髓活检（图2A）和组织学检查（图2B），结果排除了淋巴瘤，确诊为转移性低分化腺癌。建议进一步检查以定位原发肿瘤，疑似位于胃部。鉴于患者因严重血小板减少症和凝血功能障碍存在高出血风险，肿瘤科团队建议进行基因检测。对外周血及恶性骨髓积液的下一代测序（NGS）分析显示，7号染色体上MET基因存在局部扩增，拷贝数超过 10（图2E）。此外，未检测到其他致癌驱动因子的突变，包括HER2、RAS/MAPK及PI3K/AKT通路。经多学科会诊并征求外部专家意见后，患者开始接受克唑替尼治疗（每日 1 片）。值得注意的是，接受该MET抑制剂治疗后，患者的造血功能显著改善。其血小板计数在一周内显著上升至 93×10⁹/L，治疗两周后恢复正常，达到 216×10⁹/L（图2C、D）。此外，其凝血功能也迅速改善。2023 年 9 月 1 日，患者病情显著改善，遂行胃镜检查。病理结果显示胃角切迹处为低分化癌，胃体近胃角切迹处为低黏附性癌，部分区域为印戒细胞癌。Lauren分型为弥漫型。最终诊断为胃癌。经克唑替尼治疗三个周期后，患者后续的影像学报告（图3A-E）及实验室检查结果均显示显著改善。根据RECIST 1.1疗效评价标准，治疗反应评估为疾病稳定（SD），患者重新具备化疗条件。因此，患者于 2023 年 11 月 28 日开始新的抗肿瘤方案，共三个周期，方案为奥沙利铂联合替吉奥（替加氟）。

▲图2 患者骨髓浸润后骨髓涂片及骨髓活检及克唑替尼治疗后造血功能变化趋势

▲图3 克唑替尼治疗前（2023年8月3日）及治疗后（2023年11月20日）（2024年3月4日）CT扫描

2024 年 3 月 1 日，患者出现咳嗽、咳痰及乏力症状。复查CT显示双侧胸腔积液增多、网膜病变进展，同时显著显示盆腔附件包块体积明显缩小（图3D）。部分非靶病灶的变化可能与炎症或低白蛋白血症相关，未达到疾病进展标准。根据RECIST v1.1标准，三个周期化疗后的治疗反应评估为疾病稳定（SD）。免疫组化分析证实胸腔积液中观察到的异型细胞可能为来源于胃癌的转移性病变。此后，患者接受了相关对症及支持治疗。2024 年 3 月 20 日，患者出现黄疸及肝功能异常。考虑为肝脏内部压迫导致肝内胆管扩张，进而引发梗阻性黄疸。2024 年 3 月 28 日，患者在介入放射科接受经皮肝穿刺胆道引流术。术后患者出现混合感染。由于临床状况快速恶化且家属倾向于姑息治疗，未启动替代治疗，患者转回当地医院治疗。2024 年 4 月 23 日，患者宣告死亡（图4），总生存期为 8 个月。

▲图4 患者治疗时间线

讨 论

胃腺癌约占所有胃癌病例的 95%，并表现出显著的组织学和分子异质性。Lauren分型中的弥漫型胃癌，包括印戒细胞癌（SRCC），以低分化、缺乏细胞黏附及侵袭性转移模式为特征，导致预后更差且治疗选择有限。本例患者的疾病以全身性骨髓转移为特征，体现了该亚型的侵袭性，且对常规治疗反应不佳进一步加剧了病情。

本例的一个重大挑战是出现严重血小板减少症和弥散性血管内凝血（DIC），这些病症常与骨髓转移相关。已有多项病例报告提出弥漫性骨髓转移癌（DCBM）的概念，指实体瘤广泛骨髓浸润。DCBM以贫血、背痛和出血倾向为特征，常与DIC相关，可导致脑出血和死亡等严重后果。有趣的是，在这些报告中，最常见的原发肿瘤是印戒细胞癌或含有印戒细胞成分的低黏附性癌。高度侵袭性肿瘤细胞对骨髓的浸润破坏正常造血并加剧促凝活性，导致本例患者出现的严重后果。肿瘤负荷与血液学并发症之间的这种复杂相互作用，强调了对广泛转移患者原发肿瘤进行早期积极治疗的必要性。

MET参与多种癌症的转移进展。在乳腺癌中，MET信号通路激活MAPK通路并促进IL-1β、IL-8和CXCL1等炎症细胞因子的释放，从而重塑脑微环境并增强脑转移。在肺癌中，MET外显子14跳跃突变导致MET持续激活，增强细胞迁移和凋亡抵抗；TP53诱导糖酵解和凋亡调节因子（TIGAR）也被报道通过MET促进肺癌细胞迁移和转移。在肝细胞癌中，HGF/MET轴的异常激活促进血管生成，并与转移和耐药密切相关。头颈部癌转移细胞中MET表达增加被认为是淋巴结转移的标志物。在某些肾癌干细胞中，MET过表达并促进骨转移。MET扩增是公认的肿瘤增殖、侵袭和转移驱动因子，尤其在低黏附性胃癌中。一项研究表明，在胃癌中，MET扩增驱动上皮-间质转化（EMT）、通过基质金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质以及VEGF通路激活，共同促进转移。跨肿瘤证据支持MET是转移微环境形成的关键因素。其在本例观察到的罕见但致命的骨髓转移中的积极作用，凸显了克唑替尼等MET抑制剂在转移性胃癌中的治疗潜力。然而，部分病灶缩小而其他病灶进展的异质性反应，凸显了治疗基因多样性肿瘤的挑战。

靶向MET治疗的一个关键挑战在于治疗疗效与MET扩增水平之间的相关性。现有证据表明，高水平MET扩增患者对MET抑制剂反应更好，但标准化阈值仍不明确。2023 年NCCN指南将高扩增定义为通过下一代测序（NGS）检测MET拷贝数 >10，而荧光原位杂交（FISH）根据MET/7号染色体着丝粒（CEP7）比值对扩增进行分类（低：1.8–2.2；中：>2.2–<5；高：≥5）。在本例中，NGS显示局灶性MET扩增（拷贝数 >10），这是一种被证实具有临床意义的驱动亚型。然而，NGS存在显著局限性：①无法评估CEP7状态；②其拷贝数计算算法（基于测序深度和变异丰度）需要改进。研究表明，即使肿瘤含量高（≥10%）且进行深度测序（≥500×），NGS与FISH在MET扩增检测上的一致性仅为 62.5%，且NGS结果与临床结果相关性差，强调了多平台验证的必要性。建立可靠的基于生物标志物的筛选方法，有助于识别最可能从MET靶向治疗中获益的患者并优化治疗策略。此外，尽管体外和体内研究表明胃癌细胞系对克唑替尼高度敏感，但缺乏在胃癌患者中进行的大规模临床试验。这限制了对其在治疗MET扩增胃癌中的疗效和广泛适用性得出明确结论。此外，基线基因检测在诊断时进行，但尽管靶向治疗疗效下降，后续治疗阶段未进行重复检测。这一差距阻碍了对继发性耐药机制（如治疗过程中可能出现的克隆进化和治疗选择压力）的识别。

本例患者观察到的异质性治疗反应可能反映了肿瘤内的克隆进化。不同转移部位可能存在不同的基因突变和耐药机制，导致药物敏感性差异。在靶向治疗的选择压力下，携带预先存在或获得性耐药突变的肿瘤细胞可能成为优势克隆，降低治疗效果。一些研究表明，高水平MET扩增（每个细胞 ≥5 个基因拷贝）与对MET抑制剂的更高敏感性相关，而低水平扩增或并发耐药突变（如RAS或PI3K通路改变）可能限制获益。尽管初始治疗前基因检测未发现任何相关改变，但克隆进化和治疗选择压力可能导致不同的基因组谱，包括扩增状态改变、新出现的耐药突变或旁路通路激活。遗憾的是，未进行后续检测。此外，初始基因检测panel未包含程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达状态，限制了对其治疗获益的综合评估。除内在遗传因素外，肿瘤微环境（TME）在调节药物反应中起关键作用，因为某些部位可能更有利于肿瘤生长或对治疗更耐药。基质支持、血管生成和免疫细胞浸润等因素的差异，可能导致不同转移部位对MET抑制的敏感性不同。非小细胞肺癌（NSCLC）研究表明，MET扩增肿瘤常表现出免疫排斥，这可能进一步降低对靶向治疗的反应。

鉴于MET扩增肿瘤的异质性和克隆进化，克唑替尼等MET抑制剂单药治疗可能不足以实现持久疾病控制。目前正在积极探索联合治疗策略以克服耐药并增强疗效：在一些研究中，MET抑制剂与化疗（如mFOLFOX6方案中的氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）联合显示出协同效应，因为化疗可能有助于靶向耐药肿瘤亚克隆，同时维持选择性MET抑制。MET扩增常与免疫抑制性肿瘤微环境相关，提示免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1治疗）与MET靶向治疗联合可能具有潜在作用。在非小细胞肺癌中，MET抑制剂与免疫检查点阻断联合的早期试验取得了有前景的结果，类似策略可在胃癌中进行评估。其他方法，如同时抑制MET和其他致癌通路（如PI3K、EGFR或VEGF信号通路），可能进一步增强治疗效果并延缓耐药。

这些治疗挑战在本例患者中明显体现。尽管联合策略具有潜力，但临床紧迫性需要优先干预。本病例报告概述了单例患者的临床轨迹，其观察性设计本质上无法得出因果结论。缺乏对照组（如接受标准化疗或最佳支持治疗的MET扩增患者）限制了克唑替尼与替代疗法的直接比较。尽管如此，患者临床状况快速恶化——以严重血小板减少症（7×10⁹/L）和弥散性血管内凝血为特征——构成直接威胁，使常规化疗（如氟尿嘧啶-铂类联合方案）风险极高。研究人员担心化疗的骨髓抑制作用可能加重血液毒性，潜在引发危及生命的出血或感染。相比之下，克唑替尼是一种口服MET抑制剂，在既往研究中显示出良好的血液学安全性特征，同时在MET扩增恶性肿瘤中具有抗肿瘤活性的初步证据。根据多学科共识，选择克唑替尼作为初始治疗，以迅速降低肿瘤负荷、稳定血细胞计数，并为后续化疗奠定基础。尽管这些观察结果强调了MET抑制在这种危急情况下的潜在应用价值，但缺乏对照数据强调了迫切需要前瞻性试验或匹配队列分析，以验证MET靶向策略在类似高危人群中的相对疗效。

本病例强调了分子谱分析在指导靶向治疗中的关键作用。MET扩增的识别促进了克唑替尼的使用，从而导致血小板减少症和凝血异常的快速改善。然而，耐药的出现和随后的疾病进展强调了以下必要性：①全面基因组谱分析（如下一代测序、荧光原位杂交和液体活检），以实现耐药克隆的实时检测；②多区域肿瘤取样，以考虑肿瘤内异质性并识别潜在耐药机制；③纵向分子监测，以指导适应性治疗策略并促进及时治疗调整。未来临床实践应整合常规分子谱分析，以实现真正个性化的治疗干预。

总之，本文病例凸显了克唑替尼在MET扩增胃癌中的潜力，同时也阐明了肿瘤异质性和获得性耐药带来的挑战。该患者观察到的混合反应表明，可能需要生物标志物驱动的筛选和联合策略来优化MET靶向治疗。本病例进一步强调了分子谱分析在指导治疗决策中的重要性，并凸显了扩大MET抑制剂在胃癌中临床研究的迫切需求。

参考文献：

Shen Y, Xu Y, Sun J. Case Report: A rare case of MET-amplified gastric cancer with systemic metastasis: remarkable efficacy of crizotinib and the role of precision medicine. Front Oncol. 2025 Aug 8;15:1555801. doi: 10.3389/fonc.2025.1555801. PMID: 40860829; PMCID: PMC12370521.

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