本文重点指出了在治疗药代动力学发生改变（如增强型肾脏清除 [ARC]）的危重患者时固有的临床挑战，并强调了个体化治疗的重要性。

一、引言

哌拉西林 - 他唑巴坦是一种广谱 β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂，在 ICU 中广泛用于治疗多种严重感染。其应用主要是为了覆盖革兰氏阴性菌（包括铜绿假单胞菌等难治性菌株）以及多种革兰氏阳性菌，用于脓毒症、医院获得性肺炎和复杂性腹腔内感染的经验性治疗方案。

危重患者通常表现出显著的药代动力学变异性，这源于分布容积改变、蛋白结合率变化等因素，尤其是肾功能可能出现的异常（如 ARC 或肾功能不全）。因此，要实现成功治疗，需采用个体化给药方案，通常会采用持续输注或延长输注策略，并结合治疗药物监测（TDM），以优化药效学目标达成率（例如，在给药间隔的足够时间段内维持游离药物浓度高于最低抑菌浓度 [MIC]）。

本报告全面概述了哌拉西林 - 他唑巴坦的临床使用指征、给药方案与策略（包括 ARC 患者或接受体外治疗等特殊人群），以及为降低毒性风险、确保治疗效果所需的注意事项。

二、在 ICU 中的使用指征

在 ICU 中，哌拉西林 - 他唑巴坦适用于治疗危重患者的严重感染，这些感染包括但不限于脓毒症与感染性休克、医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）、复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染，以及免疫功能低下患者的中性粒细胞减少性发热。

此外，临床试验和医院回顾性研究数据证实，该药广泛用于疑似革兰氏阴性菌感染的经验性治疗，尤其适用于合并多种基础疾病患者的严重肺部感染和血流感染。在许多医疗机构中，由于哌拉西林 - 他唑巴坦抗菌谱广（覆盖肠杆菌目细菌、厌氧菌以及铜绿假单胞菌等非发酵革兰氏阴性菌），它是治疗医院获得性感染的首选药物之一。

除成人 ICU 患者外，哌拉西林 - 他唑巴坦也用于儿科 ICU，治疗儿童严重感染。不过，儿童的给药方案有所不同，通常需根据体重和年龄进行调整，以确保对 MIC≤16mg/L 的病原体达到最佳药效学目标。

无论成人还是儿科患者，其临床用药指征均为存在疑似或确诊的细菌感染，且需广谱抗菌覆盖（尤其在等待病原体药敏结果期间）。经验性治疗需快速启动 —— 通常在脓毒症症状出现后的 24 小时内开始，以降低治疗失败和后续器官功能障碍的风险。

此外，接受体外膜肺氧合（ECMO）或连续性肾脏替代治疗（CRRT）的危重患者也可能使用哌拉西林 - 他唑巴坦，其剂量需根据不同治疗方式导致的药代动力学变化进行调整。不过，现有群体药代动力学分析表明，许多 ECMO 患者仍可采用标准剂量，而 CRRT 患者则需密切监测。

基于上述指征，哌拉西林 - 他唑巴坦被视为 ICU 中治疗危及生命感染的基石药物，尤其在多重耐药菌高发、及时抗菌治疗至关重要的场景中。

三、剂量与给药方法

A. 常规输注与间歇输注

对于肾功能正常的患者，哌拉西林 - 他唑巴坦的常规给药方式通常为间歇性静脉输注。ICU 中最常用的方案是每次给予 3.375g 至 4.5g，每 6 至 8 小时一次，输注 30 分钟。该方案源于早期临床实践，但危重患者间药代动力学差异显著，间歇输注常导致药物暴露不足，尤其在肾脏清除率升高的患者中更为明显。

例如，有研究指出，ICU 中疑似感染的经验性治疗常采用静脉输注 4.5g、每日 4 次的方案，并根据患者肾功能和临床反应进行调整。尽管间歇输注应用广泛，但该方式易导致药物浓度波动，可能出现游离药物浓度低于 MIC 的情况，从而增加治疗失败和耐药性产生的风险。

B. 延长输注与持续输注策略

为克服间歇输注的局限性，研究人员开发了延长输注（PI）和持续输注（CI）策略。这些方法旨在在整个给药间隔内维持目标血浆浓度，确保哌拉西林游离浓度高于病原体 MIC 的时间百分比（fT>MIC）达到最佳水平 —— 这是 β- 内酰胺类抗生素的关键药效学参数。

在延长输注方案中，哌拉西林 - 他唑巴坦（常用剂量 4.5g）的输注时长会延长（如 3-4 小时），而非传统的 30 分钟。临床研究表明，延长输注方案可提高重症患者的临床治愈率，甚至降低死亡率，这可能得益于药效学目标达成率的提升。

持续输注是另一种推荐策略：首先给予负荷剂量（通常为 4-4.5g）以快速达到治疗性血浆浓度，随后进行持续输注，每日总剂量范围为 12g 至 20-24g（具体取决于患者肾功能和感染严重程度）。例如，有研究报道，对于增强型肾脏清除（肌酐清除率≥150mL/min）的 ICU 患者，在给予 4g 负荷剂量后，以每日 20g 的剂量进行 10 小时输注，可达到理想的药效学终点，且未超过毒性阈值。

在 TDM 指导下，持续输注方案可根据患者个体需求调整。通过检测哌拉西林血清浓度，TDM 指导的给药方式能确保游离药物浓度持续高于铜绿假单胞菌等病原体的 MIC，这在肾功能快速变化或接受肾脏替代治疗的患者中尤为重要（此类患者采用常规给药方案往往效果不佳）。

药代动力学 / 药效学（PK/PD）研究显示，肌酐清除率较高的患者接受标准剂量时，常出现药物暴露不足，因此需增加剂量或缩短给药间隔；反之，肾功能不全患者需减少剂量，以避免药物蓄积及后续毒性反应。

对于接受 ECMO 或 CRRT 等体外治疗的患者，给药方案可能需进一步调整。尽管群体药代动力学模型显示，ECMO 未必会显著改变哌拉西林的清除率，但需考虑循环容量和药物潜在螯合作用，因此需密切监测 —— 除非观察到极高清除率，否则给药策略通常与非 ECMO 患者相似。

儿科患者的给药剂量按毫克 / 千克（mg/kg）计算，并根据年龄和肾功能成熟度调整。例如，婴儿可能采用每次 80mg/kg、每 6 小时一次的方案，输注 2 小时；年龄较大的儿童则可能需要调整剂量并延长输注时间，以达到足够的药效学暴露。

C. 给药注意事项

无论采用何种输注策略，哌拉西林 - 他唑巴坦在 ICU 中均通过静脉给药。该药通常用生理盐水（0.9% 氯化钠注射液）或注射用水溶解，并通过输液泵给药，以确保在规定时间内准确输注。

剂量调整主要依据实测或估算的肌酐清除率，许多临床方案要求在治疗开始后的 24-72 小时内紧急进行 TDM，以验证 PK/PD 目标是否达成。

负荷剂量的使用较为普遍（尤其在持续输注方案中），目的是快速达到稳态浓度 —— 这对危重患者至关重要，因为延迟达到治疗浓度可能对预后产生不利影响。

此外，部分 ICU 会使用计算机化 PK/PD 给药计算器，整合患者特异性参数（如体重、年龄、血肌酐、病情严重程度评分 [APACHE II、SOFA]），实时指导给药决策。这种个体化方法有助于减少剂量不足和过量的情况，从而提高目标达成率和临床治愈率。

四、注意事项与特殊考量

A. 肾功能与剂量调整

在 ICU 中使用哌拉西林 - 他唑巴坦时，首要考量因素之一是患者的肾功能。由于哌拉西林和他唑巴坦均主要通过肾脏排泄，肌酐清除率对药物清除率具有高度预测价值。

增强型肾脏清除（ARC）常见于年轻、高动力状态或创伤患者，这类患者可能快速清除药物，因此需增加剂量或采用持续输注方案，以达到预期药效学目标；反之，肾功能不全患者若未适当减少剂量，可能导致药物蓄积并引发毒性反应（包括神经毒性及其他潜在不良反应）。

临床需通过每日评估密切监测肾功能，并根据实测肌酐清除率或采用经验证公式估算的肾小球滤过率（eGFR）进行剂量调整。

B. 治疗药物监测（TDM）

鉴于 ICU 患者药代动力学变异性大（尤其与肾功能波动相关），强烈推荐通过 TDM 调整哌拉西林 - 他唑巴坦的剂量。TDM 可帮助临床医生检测游离哌拉西林浓度，确保对铜绿假单胞菌等目标病原体的 fT>MIC 持续达标，且不超过毒性阈值。

通过 TDM 指导给药，可同时降低药物暴露不足（可能导致治疗失败和耐药性产生）和药物浓度过高（可能引发神经毒性或其他剂量相关性不良反应）的风险。在接受 CRRT 或存在 ARC 的患者中，标准给药方案常无法达到目标浓度，此时 TDM 的价值更为突出。

C. 输注相关考量与药物相容性

采用持续输注或延长输注方式给药时，医护人员需关注多项技术细节：哌拉西林 - 他唑巴坦溶液在室温下的稳定性通常可满足计划输注时长的需求，但需确认其与其他静脉用药的相容性，以避免在输液管路中发生沉淀或化学相互作用。

此外，持续输注方案需要可靠的静脉通路（通常为中心静脉导管）和专用输液泵，以确保 24 小时内流速恒定。输液泵运行中断或流速波动可能导致药物浓度变化，进而影响危重患者的治疗效果。

D. 超敏反应与过敏反应

对青霉素类药物或相关 β- 内酰胺类抗生素存在已知严重超敏反应的患者，禁用哌拉西林 - 他唑巴坦。在 ICU 中，给药通常需快速进行，因此在开始治疗前，必须回顾患者的过敏史。

过敏反应的严重程度不一，从轻度皮疹到过敏性休克均有可能，因此在首次给药期间及后续每次给药时（尤其当 TDM 或输注调整提示需采用高于标准的剂量方案时），均需密切监测患者情况。

E. 艰难梭菌感染（CDI）风险

与其他广谱抗生素类似，使用哌拉西林 - 他唑巴坦可能诱发艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）。尽管其风险较部分其他抗生素低，但临床医生仍需警惕可能提示 CDI 的胃肠道症状 —— 尤其 ICU 患者本身病情危重，易发生医院获得性感染。

早期识别并妥善处理 CDI，对降低这一高危人群的后续并发症风险至关重要。

F. 特殊人群的考量

接受体外治疗的患者

对于接受 ECMO 或 CRRT 的患者，群体药代动力学研究显示，部分 ECMO 患者仍可采用哌拉西林 - 他唑巴坦标准剂量，而 CRRT 患者可能需调整剂量以补偿药物清除增加的情况。在这类患者中，TDM 的重要性进一步提升，可避免治疗失败或因清除率改变导致的毒性反应。

儿科患者

儿科 ICU 中，哌拉西林 - 他唑巴坦的剂量需根据年龄和体重调整，且推荐采用延长输注方案以最大化药效学暴露。例如，研究中采用的方案包括：婴儿每次 80mg/kg、每 6 小时一次，输注 2 小时；肾功能正常与不全的儿童需采用不同的剂量调整方案。

需特别注意的是，有研究显示哌拉西林 - 他唑巴坦的使用与儿科患者急性肾损伤（AKI）风险增加相关（尤其当与万古霉素等其他肾毒性药物联用时），因此需密切监测儿科患者是否出现 AKI。

G. 不良反应与毒性

尽管哌拉西林 - 他唑巴坦在 ICU 中总体耐受性良好，但为克服 ARC 而使用高剂量时，不良反应风险会增加。潜在不良反应包括神经毒性（表现为癫痫发作或脑病）、胃肠道不适（恶心、腹泻），以及罕见的肾功能异常（由肾功能不全患者药物蓄积导致）。

为优化 PK/PD 目标而设计的持续输注方案，需在疗效与毒性之间谨慎平衡 —— 理想情况下，血浆药物浓度应维持在 150mg/L 以下，以避免毒性反应。

此外，对于存在潜在肝功能不全的患者，或同时使用其他肾毒性、神经毒性药物的患者，需特别谨慎。临床需通过定期评估和实验室监测，及时识别并处理不良反应。

H. 耐药性与抗菌药物管理考量

给药方案不当导致抗生素暴露不足，可能促进耐药菌株的产生。在多重耐药菌高发的 ICU 中，达到并维持适当的药物浓度不仅对临床治愈至关重要，也是抗菌药物管理的核心环节。

采用哌拉西林 - 他唑巴坦延长输注或持续输注，并结合 TDM，可降低剂量不足的可能性，从而减少耐药性产生的风险。临床医生应谨慎使用哌拉西林 - 他唑巴坦，在获得培养结果后尽可能调整治疗方案（降阶梯治疗），并监测耐药模式的变化。

I. 在 ICU 方案中的实际应用

目前，已有多项 ICU 方案纳入了哌拉西林 - 他唑巴坦的个体化给药策略，这些方案通常包括：

强制给予初始负荷剂量，以快速达到治疗浓度；

转为持续输注方案，维持稳定的血浆药物浓度；

在规定时间间隔内（通常为治疗开始后 24-72 小时）定期进行 TDM，根据肾功能动态变化和患者病情评估是否需要调整剂量；

采用剂量调整算法，整合患者特异性参数（如肌酐清除率、体重、病情严重程度评分）。

这些措施可确保每位患者的哌拉西林 - 他唑巴坦暴露量达到预期药效学目标，同时将毒性风险降至最低。此外，对于疑似存在增强型肾脏清除的患者，方案可能要求采用更高的持续输注剂量（最高可达每日 20-24g），以抵消这类患者中观察到的药物清除增加的情况。

五、结论

在 ICU 中，使用哌拉西林 - 他唑巴坦治疗严重感染需采用多维度的给药与监测策略。其使用指征涵盖多种危及生命的感染（如脓毒症、呼吸机相关性肺炎、复杂性腹腔内感染、医院获得性尿路感染），这些场景中广谱抗菌覆盖至关重要。

鉴于危重患者药代动力学发生改变（受增强型肾脏清除等情况影响，且 ECMO 或 CRRT 的使用会进一步加剧这种改变），传统间歇输注方案往往效果不佳。在这类情况下，延长输注或持续输注策略结合治疗药物监测（TDM）是更优选择，可确保游离药物浓度在足够长的时间内维持在最低抑菌浓度（MIC）以上。

剂量选择必须个体化，需根据实测肌酐清除率和实时 TDM 数据进行调整：增强型肾脏清除（ARC）患者可能需增加输注剂量（负荷剂量后有时需达到每日 20g）；反之，肾功能不全患者需减少剂量，以避免毒性反应。此外，儿科患者、接受体外支持治疗的患者以及免疫功能低下患者等特殊人群，需根据其独特的药代动力学特征进一步调整方案。

注意事项至关重要：临床医生需密切监测超敏反应，根据肾功能变化及时调整剂量，并通过 TDM 确保 PK/PD 目标达成；同时，需关注输注相关细节（如溶液稳定性、与其他静脉用药的相容性），以维持治疗效果并降低不良反应风险。

最后，需秉持审慎的抗菌药物管理理念 —— 这不仅有助于降低 ICU 患者的死亡率和发病率，也是遏制耐药菌株产生的关键。

归根结底，在 ICU 动态环境中，将个体化给药、持续输注方案与定期 TDM 相结合的策略，可确保哌拉西林 - 他唑巴坦安全有效地用于治疗危重患者的严重感染。这种综合方法代表了当前重症监护药物治疗的先进水平，对优化这一高危患者群体的临床预后至关重要。

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