一般观点认为，计划异基因造血干细胞移植的急性髓系白血病（AML）患者应在移植前先进行诱导化疗，缓解后巩固治疗并进行移植。但也有学者认为不需要缓解后巩固，甚至部分患者可以直接移植。

《Leukemia》近日发表一篇“PERSPECTIVE”文章，西班牙塞维利亚大学E. Rodríguez-Arbolí教授和英国帝国理工学院Robert Peter Gale教授（Gale教授是leukemia杂志主编）就表达了类似观点。

不过作者也在文章末尾写了一句话“May our fate not be that of Giordano Bruno”（希望自己不会像布鲁诺一样）。这个观点的对与错或许只有更多研究来证明了。

对于新诊断、未经治疗且适合强化治疗的AML患者，大多数高危以及许多中危患者会在异基因造血细胞移植前接受诱导和缓解后化疗。该策略是基于三个假设：(1) 移植前达到组织学完全缓解可降低移植后白血病复发的风险；(2) 处于组织学完全缓解状态的患者比患有活动性白血病的患者更能承受移植的严峻考验；(3) 需要时间来搜索合适供者和/或确保资金。

对于即将进行移植的患者，移植前化疗的必要性很少受到质疑。然而事实上，缺乏令人信服的数据支持这一假设，既往研究也不支持移植前进行缓解后化疗。现在有学者认为，几乎没有令人信服的数据支持在移植前使用诱导化疗，并建议对于部分高危（甚至中危）初治AML患者，直接进行移植而不进行缓解诱导治疗可能是合适的。

在首次组织学完全缓解期接受移植的AML患者，其移植后累积复发率（CIR）低于诱导化疗失败且患有活动性白血病时接受移植的患者。然而，如果据此认为“处于组织学完全缓解状态的患者移植后CIR更低”是由于“患者处于组织学完全缓解”，那就太错了。简而言之，缓解状态与移植后CIR之间的关系是一种关联，而不一定是因果关系，这种关联很可能反映出选择偏倚，即诱导化疗失败患者白血病细胞的不良生物学特征。这种关于因果误读的警示同样适用于移植前可测量残留病（MRD）检测阴性或阳性的情况。学者之前曾讨论过在临床试验中确定因果关系存在挑战（Zheng C, Dai R, Gale RP, Zhang MJ. Causal inference in randomized clinical trials.Bone Marrow Transplant. 2020;55:4–8.）。

需要解决的问题是，如果适合移植患者直接进行移植，与给予诱导和缓解后化疗相比，移植结果是否会不同。还需要考虑的是，有多少本可能从移植中受益的人，因为接受诱导和/或缓解后化疗而出现合并症或死亡，最终未能接受移植。

3期ASAP研究是AML中唯一一项比较移植前化疗与立即进展至移植影响的随机对照试验（RCT），尽管其背景并非新诊断、未经治疗的AML。诱导化疗后未缓解或首次复发的受试者随机分配至立即移植组或强化再诱导化疗后移植组。缓解诱导组中48%（95%置信区间[CI], 40, 57%）的受试者在再诱导化疗后达到组织学完全缓解。立即移植组中83%（76, 89%）的受试者在移植后第56天达到组织学完全缓解，而缓解诱导组为79%（72, 86%）（非劣效性 P = 0.04P=0.04）。该RCT的最新随访证实，白血病的生物学特征而非缓解状态是移植后结局的关键决定因素。在这项研究中，降细胞化疗是移植平台的一部分。可以想见，这些结果可能扩展到其他移植前预处理方案。回顾性分析报告，在晚期AML患者中，这种序贯预处理与强化移植前预处理方案后的CIR相似。即使在降低CIR方面，与标准降低强度方案相比，序贯预处理的优越性也不明确。可以说，移植的成功可能尤其依赖于在晚期白血病背景下的移植物抗白血病效应。序贯预处理可以认为是一种术语：移植前立即给予的化疗是移植前预处理的一部分。

这些数据提出了一个问题：对于计划移植的新诊断、未经治疗的高危和中危AML患者，是否应该重新考虑诱导和缓解后化疗。如果移植前缓解诱导化疗在晚期AML中没有获益，那么对于诊断时的患者是否可能得出类似的结论？如果关注点是复发风险，则仅进行移植前预处理在降低移植后CIR方面可能与诱导化疗后进行预处理一样有效。值得注意的是，在晚期AML患者中，单纯移植的缓解率可达60-90%，与挽救性诱导方案和高危AML的初始强化化疗相比具有优势。

至于承受移植的能力，一些未经治疗的患者在接受诱导和缓解后化疗后，身体状况比诊断时更差。此外，还需要考虑到所有本可能从移植中受益但因诱导和缓解后化疗的不良事件（包括死亡、因不良事件失去资格以及拒绝治疗）而被排除在外的患者。这种风险在老年人中尤其重要，他们诱导后早期死亡率在10-25%之间。

关于新诊断、未经治疗的AML患者移植结果的数据很少，主要见于骨髓增生异常肿瘤（MDS）后发生的AML患者。Anderson等人报告了46例未经治疗的继发性AML受试者的移植结果，5年CIR为31%，与接受诱导化疗的20例受试者相比没有差异。Saure等人报告了10例未经治疗的继发性AML患者直接进展至移植的数据，其中8例在中位随访2年时处于组织学完全缓解。在一项RCT的事后分析中，Xue等人报告，在MDS或继发性AML受试者中，立即移植（N = 96）后的移植后CIR低于化疗后移植（N = 106）。其他研究没有分别报告AML受试者与高危MDS受试者的结局，或者包括根据2022年国际共识分类应归入MDS/AML类别的受试者。在这些研究中，接受移植前化疗的受试者移植后CIR并未降低。

从生物学角度看，在进行移植前强调达到组织学完全缓解（定义为骨髓原始细胞<5%；如果仅计数100-200个细胞，则是一个不可靠的阈值）似乎是被误导的。其基本假设在于，缓解诱导化疗通过减少面临选择压力的白血病细胞池来降低移植后CIR，从而增加移植前预处理和移植后免疫介导的抗白血病活动的效力。如果诱导化疗能有效靶向具有引起复发生物学能力的白血病细胞，这将是合理的。然而，大多数被诱导化疗消除的原始细胞缺乏这种潜力。因此，即使原始细胞数量大幅减少，也可能对移植后CIR影响很小或没有影响。无论是达到组织学完全缓解还是MRD检测阴性，在这方面都未能提供可靠的信息。虽然根除白血病原始细胞与根除能够引起复发的白血病细胞之间可能存在相关性，但这种相关性的强度可能因白血病类型和诱导化疗方案而有很大差异。在生物学特性最不利的白血病中，这种相关性可能最弱。还需要考虑因给予移植前治疗而选择或促进耐药白血病亚克隆的出现，从而增加移植后CIR。

随着阿扎胞苷/维奈克拉等新的AML诱导策略和靶向疗法的出现，也带来了使用它们能否降低移植后CIR的问题。有几点值得考虑。首先，与强化诱导化疗相比，为什么这些新方案在降低移植后CIR方面会更有效？尽管最近一些数据报告维奈克拉联合去甲基化药物可能在某些高危患者中产生更高的组织学完全缓解率，但移植后CIR似乎与强化化疗相似。无论考虑何种疗法，实现组织学完全缓解或MRD阴性的能力必须与降低移植后CIR的能力区分开来。原则上，在没有关于这些新方案的令人信服的数据的情况下，本文的推理也适用于它们。其次，尽管阿扎胞苷/维奈克拉与强化诱导化疗相比可能不良事件较少，但可以认为完全跳过诱导治疗是最好的。最后，尽管在适合移植的患者中越来越多地使用低强度缓解诱导方案，但在大多数中心，强化化疗仍然是标准的移植前缓解诱导策略。

由于部分高危和中危AML患者确实可通过诱导及缓解后化疗获得治愈，因此 “直接进行移植”的建议仅适用于那些根据危险分层预计单纯化疗治愈概率极低、且无论诱导化疗结果如何都已计划接受移植的患者。作者反对在首次完全缓解期进行移植，但由于许多中心在初始化疗后将新诊断的中危或高危AML患者转诊进行移植，许多患者仍可能从直接移植中获益。

在某些情况下，进行移植前化疗可能有用，例如患有高白细胞血症或感染/出血未控制的患者。此外，可能部分患者无法在合理的时间范围内找到合适供者和/或确保资金。然而，在疾病负荷较低的情况下，移植前化疗的理由就不那么充分了。在ASAP试验中，直接移植组从随机分组到移植的中位间隔为4周（IQR, 3.6–5.9周），表明这种方法的可行性。风险评估数据（包括细胞遗传学和分子生物标志物）的快速周转以及HLA单倍型相合亲缘的可及性，使得立即移植对许多患者来说是可行的。

要想立即移植对比诱导和缓解后化疗后移植的策略，就只能在一项按意向性治疗分析的RCT中得到解决，这样的试验实施起来具有挑战性，但仍然是可实现的。需要几个设计考虑来确保结果与临床实践广泛相关：(1) 纳入那些仅靠化疗治愈可能性预计较低的AML患者；(2) 排除诊断时有禁忌症（如高白细胞血症或未控制感染）的患者；(3) 对照组中的移植前治疗应是最佳可用方案；(4) 应考虑不同类型的移植前预处理方案（即，不仅仅是序贯策略）。在进展至RCT之前，可能需要进行探索性2期研究。

基于上面回顾的概念和数据，作者认为，现在可能是时候重新考虑，是否所有计划进展至移植的新诊断、未经治疗的AML患者都应该接受诱导和缓解后化疗。期待可能在这方面提供信息的评论和数据。

参考文献

Rodríguez-Arbolí, E., Gale, R.P. Does everyone with newly-diagnosed, untreated acute myeloid leukaemia need remission-induction chemotherapy before advancing to a transplant?. Leukemia (2025). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02784-3

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