编者按：晚期食管癌的治疗一直是临床中的难点，而免疫治疗的出现为患者带来了新的希望。近期，第六届肺癌治疗新进展学习班暨第三届闽沪肿瘤医师沙龙在厦门召开，复旦大学附属肿瘤医院厦门医院、福建省人民医院等专家学者汇聚一堂，共同分享学术前沿。【医悦汇】特邀福建省人民医院房文铮教授做客对话大咖，分享其在晚期食管癌一线治疗方案选择、免疫耐药识别与应对以及长期用药安全管理方面的丰富经验。

医悦汇：您在选择晚期食管癌一线治疗具体联合方案时，主要依据哪些核心因素？是否会结合患者的分子特征或临床病理特点进行个体化调整？

房文铮教授：在晚期食管癌一线免疫治疗联合方案的选择中，我们始终以患者利益最大化为核心准则。首先，我们会依据循证医学证据来制定治疗方案。例如，在ESCORT-1st一线临床研究中，卡瑞利珠单抗联合TP方案被证实能够显著提升全人群的三年总生存率（OS），相较于对照组几乎翻倍。在Keynote-590研究中，PD-L1 CPS≥10的患者在接受免疫联合治疗时，能够获得显著的生存获益。此外，GMSTONE304研究也表明，舒格利单抗联合化疗可以降低患者33%的疾病进展风险。这些优质的三期临床研究为我们在患者治疗选择过程中提供了有力的循证医学依据。

其次，我们会结合患者的具体情况，制定基于分子标志物指导的治疗方案。目前，PD-L1高表达仍然是免疫治疗有效的关键分子标志物。对于PD-L1高表达（CPS≥10）的患者，我们会优先考虑帕博利珠单抗联合化疗，以强化治疗效果。在临床治疗中，我们还会综合考虑患者的体能状况和基础疾病，制定安全有效的治疗模式。例如，卡瑞利珠单抗在鳞癌治疗中表现出较高的耐受性和安全性，这也会作为我们选择治疗方案的重要参考因素。

此外，患者的经济因素也是我们在制定治疗方案时需要考虑的重要方面。免疫治疗不仅包括前期的诱导治疗，后续还需要维持治疗。为了确保患者治疗的可持续性，我们需要综合考虑药物的经济性、可行性和可及性。

同时，对于优势人群的选择以及维持治疗的策略，我们也在积极探索分子标志物的应用。例如，在循环肿瘤DNA（ctDNA）的研究中，我们发现其可能为免疫维持治疗和治疗方案选择提供个体化治疗的依据。未来，我们将继续探索更多分子标志物，以优化晚期食管癌患者的治疗方案，进一步提升患者的生存率和生活质量。

医悦汇：免疫耐药一直都是临床上的一个挑战，您在临床中如何早期识别免疫耐药信号？

房文铮教授：在免疫治疗过程中，我们可以将耐药问题分为原发耐药和继发耐药两种情况。在整个治疗过程中，识别患者的早期耐药因素至关重要，这有助于判断患者是否为原发耐药。与传统的化疗和靶向治疗（TKI）相比，免疫治疗的疗效起效时间可能相对延迟，甚至部分患者在治疗过程中会出现假性进展。因此，在识别免疫治疗耐药的过程中，尤其是早期耐药，我们需要与假性进展进行仔细鉴别。

在鉴别过程中，我们需要从多个维度进行判断。首先，对患者进行全面的影像学评估，包括对原发灶、可疑转移灶以及肿瘤标志物的评估。如果影像学检查显示局部病灶缓解，且肿瘤标志物水平下降，这可能提示免疫治疗有效。然而，部分患者在初始治疗阶段可能会出现病灶增大，此时我们需要警惕原发耐药或假性进展的可能性。一个重要的判断依据是患者的自觉症状：如果病灶增大但患者的症状有所缓解，那么可能为假性进展，此时可以给予免疫治疗更多观察时间。

对于假性进展的判断，最理想的方式是在条件允许的情况下进行穿刺活检。通过组织学形态的鉴别，可以更准确地识别患者是处于免疫治疗的早期进展还是假性进展，从而为患者制定更精细的治疗方案。

对于免疫治疗耐药的评估，同样需要结合影像学检查、肿瘤标志物水平以及患者的症状和体征。通过这些综合评估，我们可以更准确地判断免疫治疗的耐药情况及其进展，从而为患者提供更合适的治疗建议。

医悦汇：您在临床中如何平衡免疫治疗的疗效与安全性，尤其是针对长期用药患者，有哪些关键的管理经验可以分享？

房文铮教授：在晚期实体瘤（含食管癌患者）的治疗中，免疫治疗在维持治疗方面发挥了重要作用，能够显著延长患者的生存期。然而，免疫治疗的不良反应管理同样至关重要。在处理免疫治疗不良反应时，我们倡导以下几个核心原则：预防为先、精准干预以及全程随访。

首先，“预防为先”的概念要求我们在治疗前对患者进行全面的基础状况评估。这包括评估患者的心肺功能、激素水平，以及既往病史，如是否存在自身免疫性疾病或传染性疾病（如肝炎）等。通过这些评估，我们可以筛选出高风险人群，并在药物选择上更加谨慎。

其次，在治疗过程中，我们需要密切监测患者的各项指标，包括血常规、肝肾功能、甲状腺功能、肾上腺功能以及血糖水平等。这些监测有助于我们及时发现免疫治疗相关的不良反应。此外，一些不良反应（如皮疹、腹泻等）可以通过患者的主动症状识别和与医生的及时沟通来早期发现。

而对于已经发生的免疫治疗不良反应，早期治疗至关重要。我们强调根据免疫相关不良事件（irAE）的分级诊疗原则进行治疗。其中，激素的使用是关键。我们特别强调激素的早期足量使用以及缓慢减量。通过早期识别、干预和足量治疗，大多数患者的不良反应可以得到有效缓解。部分患者在不良反应等级下降后，仍有可能重新启动免疫治疗。

此外，在整个治疗过程中，我们还需要关注患者的生活质量。为此，我们需要为患者提供营养和康复方面的宣教，并制定个体化的康复治疗方案。这些措施不仅能够增强患者的抗病能力，还能改善患者的免疫功能和心理状态。通过这些综合措施，我们可以在更高的治疗层级上实现疗效、安全性和生活质量的相互协同，达到最佳治疗效果。

Tags： 从耐药到逆转，房文铮教授谈晚期食管癌免疫治疗耐药的“破解之道”