此前已有散发性伴纤维肌瘤性间质的肾细胞癌（RCC FMS）合并血管母细胞瘤（HB）样形态的报道，但该形态在结节性硬化症（TSC）患者中尚未见文献记载。本研究评估了3例TSC患者中伴HB样特征的RCC FMS的临床病理、免疫组织化学及分子学特征。

3例患者均为女性，经证实存在TSC1胚系突变，无VHL或其他基因变异。1例患者接受双侧肾切除术，共切除6个独立肿瘤（每侧肾脏3个）；2例患者各有1个肿瘤，均通过部分肾切除术切除。肿瘤边缘可见明显的纤维肌间质，围绕着形成小管和乳头状结构的透明细胞巢（RCC FMS区域），并混杂着实性、透明至嗜酸性细胞区域及梭形细胞区域（HB样区域）。HB样区域在各肿瘤中的占比不一，部分肿瘤中HB样特征几乎占主导。与典型RCC FMS区域（CK7阳性、抑制素-α和S100阴性）相反，HB样区域CK7阴性，且抑制素-α和S100呈阳性反应。在TSC/mTOR通路变异肿瘤中持续表达的GPNMB，在两个区域中均呈阳性。随访（10个月-21年）期间，所有患者均表现为惰性病程。

TSC患者RCC FMS中出现的HB样形态，是RCC FMS形态学谱系的一部分，这是此前报道和认知不足的特征。伴HB样区域的RCC FMS均表达GPNMB，且与TSC/MTOR通路变异相关，而与VHL基因变异无关。

研究背景

伴纤维肌瘤性间质的肾细胞癌（RCC FMS）于2021年由泌尿生殖系统病理学会（GUPS）提出，被列为一种新型肾脏肿瘤实体。然而，该肿瘤实体此前已被以多种名称描述，这些名称均强调其存在平滑肌/平滑肌瘤样或纤维瘤样间质成分，例如：癌性与纤维平滑肌瘤样成分混合性肾肿瘤、伴明显血管平滑肌瘤样增生的肾细胞癌、伴平滑肌间质的透明细胞肾细胞癌、伴透明细胞、平滑肌间质且无3号染色体短臂（3p）缺失的肾细胞癌、伴平滑肌瘤样间质的肾细胞癌以及伴血管平滑肌瘤样间质的肾细胞癌。尽管该实体在2016年《世界卫生组织（WHO）泌尿系统肿瘤分类》中被列为“新兴/暂定”实体，命名为“伴（血管）平滑肌瘤样间质的肾细胞癌”，但未被纳入2022年版WHO分类。

RCC FMS的特征为：上皮成分由胞质透明的细胞构成，形成致密的分支小管和乳头状结构的较大细胞巢，位于纤维肌性间质背景中；该间质通常在肿瘤边缘更显著，并以不同程度穿插于上皮细胞巢之间。免疫组织化学（IHC）检测显示，上皮细胞CK7、碳酸酐酶Ⅸ（CAIX）、CD10及波形蛋白（vimentin）呈阳性。RCC FMS可发生于散发病例，较少见于结节性硬化症（TSC）患者的遗传性病例；无论何种情况，其通常与mTOR信号通路中TSC1或TSC2基因的致病性变异相关。一般而言，约2%–4%的TSC患者会发生肾脏肿瘤，此类伴TSC/mTOR通路变异的肿瘤，除表现为RCC FMS形态外，还可能呈现其他独特形态。重要的是，无论在遗传性还是散发性病例中，RCC FMS常存在TSC1、TSC2及MTOR基因的突变，且通常无VHL基因变异（包括无VHL基因高甲基化及3p杂合性缺失）。

Kojima等人近期的一项研究描述了4例散发性（即无TSC的患者）“伴血管母细胞瘤（HB）样特征的肾细胞癌”；在我们看来，这些病例与RCC FMS在组织学、免疫组织化学及分子学特征上具有相似性，且研究者提出该实体与透明细胞肾细胞癌不同。值得注意的是，4例病例中有2例存在MTOR基因突变，但未发现VHL基因变异。这种HB样形态由胞质透明或嗜酸性的细胞构成，背景中可见纤细的血管网，类似于中枢神经系统的血管母细胞瘤以及“周围性血管母细胞瘤”（也称为“神经外/轴外血管母细胞瘤”），包括发生于肾脏的此类肿瘤。尽管RCC FMS在TSC患者中的表现已有充分文献记载，但据研究者所知，此前尚未有TSC患者的RCC FMS中出现HB样形态的报道。本研究报道了3例已知TSC病史的患者，其RCC FMS中混合存在HB样特征。研究者认为，这些肿瘤的形态学、免疫组织化学及分子学特征与散发性伴HB样特征的RCC FMS报道高度相似。目前尚不清楚此类特征组合是否代表一种独立的肿瘤实体，还是伴HB样区域的RCC FMS属于RCC FMS的形态学谱系范畴。

研究结果

临床病理、分子学特征及患者随访信息总结于表1。

表1

临床病理特征：

   

3例患者均为17-27岁的高加索女性，均在幼年时期即表现出TSC的临床症状。所有患者均因常规影像学检查发现无症状肾肿块就诊。患者2因肾功能进行性下降且既往活检证实为RCC，接受了双侧肾切除术，共切除6个肿瘤（每侧肾脏3个，左肾还额外存在1个独立的0.3cm血管平滑肌脂肪瘤），术后接受了活体供肾移植。其余2例患者（患者1和患者3）各有1个肿瘤，均通过部分肾切除术切除。所有肿瘤体积相对较小（0.4-3.5cm），病理分期为pT1a，且所有患者均表现为惰性临床病程。其中1例患者（患者3）的随访时间长达21年。

大体观上，所有肿瘤边界清晰，切面呈灰色至浅棕色，边缘可见明显的间质带（图1A）。纤维肌性间质均延伸至肿瘤内部。肿瘤典型表现为两种混合形态——RCC FMS样形态和HB样形态，且这两种形态在各肿瘤中的占比存在差异（图1、图2、图3、图4）。RCC FMS区域由胞质丰富的透明细胞构成，形成大小不等的细胞巢，呈细长且常分支的小管状、管囊状及乳头状结构（图1B-D、图3A、图4A-C）。HB样区域呈弥漫实性生长，上皮样细胞胞质嗜酸性至局灶透明，散在分布着局灶性非典型梭形间质细胞，还可见罕见的砂粒体和含铁血黄素沉积（图1B-D、图2A-D、图3A-B）。背景中均可见纤细的毛细血管网（图3B）。各肿瘤中HB样区域的占比为5%-100%。患者2的1个肿瘤几乎完全玻璃样变，仅残留少量透明细胞巢（图3F）。1个肿瘤（患者1）中发现极局灶性凝固性坏死（约5%），其余肿瘤无其他不良病理表现。值得注意的是，患者1的初始活检标本中仅见HB样肿瘤组织，呈纯实性生长；而手术切除标本中，HB样区域仍占主导（约70%），同时可见明确的RCC FMS区域（约30%）（图1B-D）。

图1

图2

图3

图4

免疫组化检测结果：

   

IHC检测显示，所有肿瘤的HB样区域均表达抑制素-α和S100（部分肿瘤为局灶性表达），但CK7和AE1/AE3均阴性（图1E-H、图2E、图3C-E、图4D-G）。相反，典型的RCC FMS透明细胞区域CK7和AE1/AE3呈强弥漫性阳性，而抑制素-α和S100均阴性（图1E-H、图4D-G）。两种形态区域均表达CAIX（图1F、图2F）、CD10、波形蛋白及GPNMB（图1I、图2H、图4H）。PAX8在两种成分中均呈阳性，但HB样区域为局灶性表达。所有肿瘤中两种成分的IHC检测结果见表2。FMS成分除结蛋白和平滑肌肌动蛋白阳性外，其余标志物均阴性。

表2

分子学特征：

   

如表1所示，所有患者均已知存在TSC1基因的致病性胚系突变。通过癌症生物标志物综合DNA panel对2例患者（患者2和患者3）的肿瘤进行分子分析，进一步证实了突变的存在。重要的是，所有患者均未检测到VHL基因突变或3p杂合性缺失。

患者1有已知致病性微缺失家族史，因存在明确的家族性微缺失，最初采用单基因多重连接依赖探针扩增技术进行筛查，该技术通过多重PCR检测TSC1单基因缺失。患者直系亲属通过靶向微阵列检测确诊存在原始缺失，显示9号染色体9q34.13q34.2区域约1.5Mb的致病性间质拷贝数缺失，该区域包含6个在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）疾病相关基因，其中包括TSC1。

患者2临床诊断为TSC，接受了遗传咨询，并通过抽血进行TSC1和TSC2基因靶向检测，结果发现TSC1基因存在1个可能的致病性变异[c.965dupT（p.Met322Ilefs*19）]。其父母也接受了基因检测，证实均不携带该变异，因此该变异被认为是新生变异。

患者3于2003年确诊为TSC，检测该变异所用方法的完整记录已无法获取。患者的分子遗传学检测显示，TSC1基因存在1个可能有害的序列变异（c.1781_1782del），该变异导致2个碱基缺失，引起TSC1基因移码突变，预计会破坏TSC1蛋白产物（错构瘤蛋白）的结构和功能。其父母均未检测到该TSC1序列变异，提示该变异为新生变异。

讨 论

本研究报道了3例TSC患者中伴明显HB样区域的RCC FMS。据研究者所知，这是首次报道TSC患者肾脏肿瘤中出现此类混合形态的新发现。两种肿瘤成分在各肿瘤中以不同比例无缝混合分布。这种形态异质性及复杂的细胞结构表明，这两种成分并非属于不同的“碰撞瘤”，而是同一肿瘤类型的不同表现形式。此外，IHC检测显示，尽管两种成分存在显著差异，但也具有部分共同特征。典型的RCC FMS透明细胞区域均呈强阳性表达CK7、AE1/AE3、CAIX、波形蛋白及CD10，而S100和抑制素-α均阴性。相反，HB样区域通常表达S100和抑制素-α，但CK7均阴性。两种形态区域均表达CAIX、vimentin及CD10。本研究还检测了GPNMB——一种由TFE3和TFEB转录激活的跨膜蛋白，该蛋白被认为可作为IHC筛查指标，用于辅助诊断由TSC1/2/MTOR及MiT家族（TFE3和TFEB）变异驱动的肾脏肿瘤。事实上，GPNMB在两种肿瘤成分中均呈强弥漫性染色，这进一步凸显了它们的同源性；值得注意的是，所有病例的纤维肌性间质中GPNMB均持续阴性。本研究中的3例TSC患者均存在TSC1基因变异，但均无VHL基因突变、3p杂合性缺失或其他变异（包括ELOC基因突变及8号染色体单体性）。

越来越多的证据表明，伴HB样特征的RCC属于伴TSC/MTOR通路变异的RCC FMS谱系范畴。例如，Kojima等人近期的一项研究描述了表现为HB样特征的RCC的临床病理及分子学特征，这类肿瘤与透明细胞RCC存在差异。他们报道了4例散发病例（表3中病例），通过包括DNA测序、3p杂合性缺失分析及VHL启动子区域甲基化分析在内的综合分子评估发现，4例病例中有2例存在MTOR基因突变，且均无VHL基因变异。在研究者看来，他们研究中的4例散发性肿瘤与本研究中TSC患者的肿瘤高度相似。Kojima等人发现，所有肿瘤均具有增厚的外周纤维肌性“包膜”，其中2/4例肿瘤的包膜延伸至肿瘤内部。所有肿瘤均存在“透明细胞区域”和“HB样区域”，且两者之间过渡不明显。与本研究一致的是，HB区域通常表达抑制素-α和S100，CK7阴性，而透明细胞区域CK7阳性（30%-100%），但抑制素-α和S100要么完全阴性，要么仅轻微阳性（<5%-10%）。

研究者对英文文献中关于伴明显HB样成分的肾脏肿瘤（包括单纯性肾脏HB或HB与上皮性“透明细胞”成分共存的肾脏肿瘤）进行了综述，除Kojima等人研究中报道的病例外，还发现6项研究共8例相关病例（表3中病例4-9及14-15）。所有这些肿瘤均为散发性（即非TSC患者），与Kojima等人报道的病例以及本研究中TSC患者伴HB样区域的RCC FMS肿瘤相似。尽管以往研究对此类肿瘤的命名各不相同（见表3），但所有肿瘤均具有形态学和IHC相似性：透明细胞成分弥漫表达CK7；HB样成分表达抑制素-α，且常表达S100；两种成分均表达（杯状）CAIX和vimentin。值得注意的是，部分已发表研究报道HB区域中S100阴性或表达不一（局灶性，<5%-30%）。此外，在部分研究中，CD10和PAX8的表达也存在异质性，HB样成分中染色强度较低、呈局灶性表达或阴性。IHC染色强度的差异可能与不同研究中使用的实验方案或抗体不同有关。

表3

有1例病例报告显示，1例伴HB样特征及平滑肌瘤样间质的RCC中同时存在TSC2和SETD2基因突变。值得注意的是，以往所有报道的单纯性肾脏HB或HB与上皮性“透明细胞”成分共存的病例中，均未发现VHL基因变异或与VHL综合征相关的临床特征，而约25%的典型小脑HB中存在这些变异。有趣的是，在一项包含22例周围性HB（其中3例发生于肾脏）的研究中，有1例患者合并TSC，但未提供这些肾脏HB的详细信息。

RCC FMS（或伴平滑肌瘤样间质的RCC）与肾脏HB之间的关系尚未完全明确。这可能是因为肾脏HB是一种极其罕见的肿瘤，且在报道为肾脏HB的病例中，若透明细胞成分和间质成分较少，可能未被识别或记录。然而，Wang等人近期对10例肾脏HB的研究表明，所有病例均以TSC/mTOR基因反复突变为特征，这一特点明确区分了肾脏HB与中枢神经系统（CNS）HB——后者始终与VHL基因变异相关。他们进一步提出，肾脏HB可能属于该谱系中的连续体：肾脏HB以间充质分化为主，伴TSC/mTOR基因突变的RCC FMS通常以上皮分化为特征，而伴HB样特征的RCC则兼具上皮和间充质特性。因此，他们认为伴HB样特征的RCC可能在该疾病谱系中占据独特位置，有望填补两种不同分化途径之间的空白。

此外，在已发表的伴TSC/MTOR通路异常的RCC FMS研究中，HB样区域可能未被识别或提及（尤其是当该区域较小时）。例如，在研究者看来，Tjota等人近期对12例伴平滑肌瘤样间质（LMS）的TSC/MTOR突变RCC的研究中，其插图显示了HB样区域（图2A、B、2D、3A、3C、D），这些区域CK7阴性或仅局灶性表达（图2F、3G及表2中病例1、6、7）。然而，研究者并未明确将其描述为HB样区域，且未进行抑制素-α和S100的IHC检测，而这些检测本可有助于将其明确表征为HB样区域。在其他RCC FMS研究中（无论是散发病例还是TSC患者病例），也未明确报道HB样区域，这些研究中的肿瘤均通过分子检测证实存在TSC1、TSC2或MTOR基因突变。识别RCC FMS中的HB样区域也有助于正确诊断，因为此类区域呈实性生长，且IHC表型为抑制素-α和S100阳性、CK7通常阴性。此外，正如本研究及其他报道所示，透明细胞肿瘤中GPNMB的表达提示可能存在相关的TSC/MTOR或TFE3/TFEB变异。

如表4所示，RCC FMS（或伴平滑肌瘤样间质的RCC）是一种独立于透明细胞RCC、透明细胞（管状）乳头状肿瘤及ELOC突变型RCC的肿瘤实体。尽管这三种肿瘤均可能存在不同程度的纤维肌性间质，但与伴TSC/MTOR基因突变的RCC FMS相比，它们在形态学、IHC及分子学特征上均存在差异。临床上，区分RCC FMS与透明细胞RCC尤为重要，因为伴TSC/MTOR基因突变的RCC FMS通常表现为惰性病程，尽管极少数情况下可能发生转移；而透明细胞RCC则可能具有侵袭性。尽管区分RCC FMS与伴明显间质成分的透明细胞RCC可能存在挑战（尤其是在组织样本有限的活检标本中），但形态学线索（如多样的乳头状结构和分支小管）、IHC检测中CK7和GPNMB的弥漫阳性表达，以及存在TSC/MTOR基因突变而无VHL基因变异等特征，均有助于确诊伴TSC/MTOR通路变异的RCC FMS。尽管透明细胞（管状）乳头状肿瘤也表现为CK7弥漫阳性，且可能存在不同程度的纤维肌性间质，但它以管状、非分支结构为主，可见纤细或不成熟的乳头状结构，细胞核低级别且位于腔面，无明确的分子特征。ELOC（原称TCEB1）突变型RCC存在8q21.11位点的ELOC（TCEB1）基因突变，部分病例还存在8号染色体单体性。尽管ELOC突变型RCC在2022年WHO肿瘤分类中被列为新型实体瘤，但其形态学和IHC表型与伴TSC/MTOR基因突变的RCC FMS高度重叠，需通过分子检测结合GPNMB的IHC检测（伴TSC/MTOR基因突变的RCC FMS阳性，ELOC突变型RCC阴性）进行区分。据研究者所知，目前尚无报道或插图显示ELOC突变型RCC存在HB样区域，且所有伴HB样形态的RCC FMS均未发现ELOC基因突变。因此，在当前临床实践中，识别此类形态特征及相应的分子变异具有重要意义，因为这一诊断可能为预后评估和临床管理提供参考，有助于确定潜在的靶向治疗方案（如mTOR抑制剂），并协助识别遗传性或综合征相关性疾病。

表4

本研究通过对TSC患者的分析，进一步揭示了TSC相关RCC FMS的形态学谱系，强调了TSC患者RCC FMS中HB样区域这一未被充分认识的表现。研究者认为，RCC FMS与伴HB样特征的RCC FMS之间的共性支持以下结论：HB样特征是伴TSC/MTOR通路变异的RCC FMS谱系的一部分。研究者期望未来的研究能结合临床、形态学、IHC及分子学评估，进一步证实伴TSC/MTOR基因突变的RCC FMS是一种独立的肿瘤实体，无论在散发病例还是TSC患者中，均可能表现出不同程度的HB样区域。

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参考文献：

Baranova, Katherina et al. “Renal cell carcinoma with fibromyomatous stroma (RCC FMS) and with hemangioblastoma-like areas is part of the RCC FMS spectrum in patients with tuberous sclerosis complex.” Histopathology vol. 87,5 (2025): 687-699. doi:10.1111/his.15505

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