矽肺是一种致命的疾病，目前缺乏能够逆转或停止其进展的特异性或靶向治疗药物。慢性肺部炎症和进行性纤维化是矽肺的主要病理特征，人们普遍认为纤维化一旦发生是不可逆的。肺泡巨噬细胞(AMs)是肺组织中抵抗二氧化硅粉尘浸润的主要哨兵，对二氧化硅粉尘颗粒进行隔离，防止其扩散，在矽肺发病中起关键作用。暴露于结晶二氧化硅(CS)会触发AMs的异常激活，导致急性肺部炎症。反过来，这些失调的AMs分泌促炎和纤维化介质，驱动肺泡II型上皮细胞(AECII)的上皮-间质转化(EMT)和成纤维细胞-肌成纤维细胞转化(FMT)，从而促进肺纤维化。先前的研究表明，PI3K/AKT信号通路对AMs的激活至关重要。然而，其潜在机制尚不清楚。

在这项研究中，安徽理工大学医学院胡东教授团队强调了PRDX4是特发性肺纤维化和矽肺相关纤维化的一个有希望的治疗靶点。相关工作以“Peroxiredoxin 4 as a switch regulating PTEN/AKT axis in alveolar macrophages activation”为题发表在STTT。

【文章要点】

一、AM中的PRDX4促进矽肺纤维化

作者通过对矽肺患者肺组织转录组测序分析，发现PRDX4基因显著高表达。免疫荧光检测也显示PRDX4蛋白在矽肺患者肺泡区域高表达。进一步研究发现，PRDX4主要高表达于肺泡巨噬细胞(AM)中，与间质巨噬细胞(IM)相比，AM中PRDX4表达明显更高。在小鼠矽肺模型中，靶向敲低AM中的PRDX4可以显著改善肺功能指标，减少肺损伤和纤维化。PRDX4敲低还能降低AM中纤维化标记物FAM13A的表达，这可能是改善肺功能的机制之一。综上所述，PRDX4高表达主要发生在矽肺患者肺泡区域的AM中，是矽肺发病的关键因素。

图1 AM中的PRDX4促进矽肺纤维化

二、PRDX4通过AKT/NF-κB通路激活AMs

作者进一步探讨了PRDX4在矽肺发病机制中的作用，PRDX4基因和蛋白表达水平在矽肺患者肺组织和细胞中呈现明显的正相关，与促炎和促纤维化基因表达谱一致。此外，PRDX4表达水平还与矽肺患者肺功能指标呈负相关。在矽肺小鼠模型中，敲低Prdx4可以显著降低肺部炎症和纤维化相关基因的表达，改善肺功能。转录组分析也显示Prdx基因和炎症相关通路表达模式改变。体外共培养实验发现，经CS激活的AM可以促进上皮细胞和成纤维细胞的迁移、增殖和表型转化，加剧肺纤维化进程。机制研究表明，PRDX4主要通过激活AKT/NF-κB信号通路，诱导AM异常激活，从而产生大量炎症因子，最终促进矽肺发展。综上所述，PRDX4作为矽肺发病的关键分子，其高表达主要发生在AM中，通过激活AKT/NF-κB通路，诱导AM异常活化，引发炎症反应和肺纤维化。

图2 PRDX4通过AKT/NF-κB通路激活AMs

三、PRDX4寡聚物抑制PTEN同型二聚体的形成

在CS刺激的AM中，PRDX4形成高分子量寡聚体，而PTEN的二聚体则显著减少。相反，敲低或抑制PRDX4可以促进PTEN二聚体的形成。进一步分离实验发现，PRDX4寡聚体和PTEN二聚体同时存在于AM的内质网和细胞质中，提示两者可能在这些细胞亚结构中发生相互作用。研究表明，CS刺激引起AM产生大量ROS，特别是H2O2，可以通过氧化PRDX4的半胱氨酸基团诱导PRDX4寡聚化。体外纯化蛋白实验证实，H2O2诱导的PRDX4寡聚体能直接抑制PTEN二聚体的形成，但PTEN二聚化本身不受H2O2影响。这些发现表明，PRDX4寡聚体在CS刺激下形成，通过结合和抑制PTEN二聚体，从而发挥促进AM活化和炎症反应的作用，是矽肺发病的关键机制。

图3PRDX4寡聚物抑制PTEN同型二聚体的形成

四、体内抑制PRDX4活性可显著改善矽肺诱导的纤维化

在小鼠矽肺模型中，使用PRDX4抑制剂Conoidin A可以显著改善肺功能指标，减少肺部损伤和纤维化。这种治疗效果在炎症期、进展期和纤维化期都有效。Conoidin A治疗还能降低肺部α-SMA和FAM13A的表达，抑制AM中AKT和NF-κB通路的活化，从而下调炎症和纤维化相关基因的表达。与仅敲低Prdx4相比，Conoidin A治疗组的体重恢复更快，纤维化标志物减少程度也更大，肺功能改善更显著。这些结果表明，靶向PRDX4是一种有效的干预矽肺发病的策略。无论是通过基因敲低还是药物抑制，均能抑制AKT/NF-κB通路，从而减轻肺部炎症和纤维化，改善肺功能。

图4体内抑制PRDX4活性可显著改善矽肺诱导的纤维化

【结论与展望】

通过对矽肺患者肺组织的转录组学和组织学分析发现，PRDX4在AMs中选择性上调，并与纤维化和炎症基因表达呈正相关。功能研究表明，使用腺相关病毒沉默巨噬细胞特异性PRDX4可改善肺功能，减少炎症浸润和纤维化。在机制上，PRDX4增强了AKT/NF-κB信号通路，而对PI3K的影响很小。生化相互作用分析进一步表明，低聚体PRDX4破坏了PTEN同型二聚体的形成。值得注意的是，Conoidin A减轻了小鼠矽诱导的纤维化，其治疗作用可能是通过破坏PRDX4寡聚化介导的。这些发现确定了PRDX4是PTEN的一个新的上游调节因子，在巨噬细胞活化中建立了PRDX4 - PTEN轴的机制，并强调了PRDX4是特发性肺纤维化和矽肺相关纤维化的一个有希望的治疗靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02454-x

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