编者按：肝细胞癌（HCC）是全球范围内极为严重且严峻的恶性肿瘤之一，尤其在我国，其发病率和死亡率一直居高不下。近年来，靶向/免疫治疗联合局部治疗已成为不可切除肝细胞癌的重要策略。近期，第六届肺癌治疗新进展学习班暨第三届闽沪肿瘤医师沙龙在厦门召开，复旦大学附属肿瘤医院厦门医院、福建省人民医院等专家学者汇聚一堂，共同分享学术前沿。【医悦汇】特邀复旦大学附属肿瘤医院厦门医院徐立涛教授做客对话大咖，分享靶向与免疫联合治疗的发展历程、关键进展以及临床研究的最新成果。

医悦汇：近年来，靶向/免疫治疗联合局部治疗（如TACE、放疗）已成为不可切除肝细胞癌（HCC）的重要策略。能否请您谈谈，目前这类联合治疗模式在疗效提升、安全性管理或患者选择上有哪些关键进展？

徐立涛教授：肝细胞癌是全球范围内极为严重且严峻的恶性肿瘤之一。尤其在我国，其发病率和死亡率一直居高不下。据相关统计，全球约50%的肝癌死亡病例来自我国。然而，令人遗憾的是，我国肝癌死亡率高，主要原因是大部分患者在就诊时已处于中晚期，错过了最佳的手术时机，无法实施消融和肝移植等治疗手段。因此，对于这类患者，后续治疗往往难以达到完全切除或治愈的目的，主要以局部治疗联合靶向治疗为主。

在肝癌的系统治疗方面，最早可追溯至2007年索拉非尼的上市，这标志着系统治疗1.0时代的开启。直到2017年免疫治疗的开展，我们又进入了系统治疗2.0时代。近年来，靶向与免疫联合治疗成为主流，开启了3.0时代。然而，在我国患者中，这种联合治疗的客观有效率仍不足30%，据不完全统计，患者长期生存率也未得到显著提升。究其根源，主要是肝癌具有高度的免疫抑制性，以及内部高度抑制的免疫肿瘤微环境。大部分肝癌患者即使接受免疫治疗，肝肿瘤也对免疫治疗不敏感，属于“冷肿瘤”。

如何将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”？介入治疗是其中一种重要方式。根据我国肝癌的临床治疗规范，介入治疗即通常所说的TACE，其适应证范围较广，一般适用于1/7~3/7的肝癌患者。值得注意的是，肝细胞癌的治疗与其他癌种不同，它对常规化疗方案不敏感。虽然有一些系统治疗方案声称有一定疗效，但与我们的特色治疗HAIC相比，其有效率仍远远不如局部治疗。

在系统治疗出现之前，许多肝癌患者在治疗过程中几乎是“生命不息，介入不止”。TACE虽然对肝癌的控制率非常高，但它也有一个明显的不足之处：多次治疗后对肝功能的损伤较大。再加上大部分肝癌患者本身就有肝硬化，两者叠加，部分患者在治疗几次后就可能出现肝功能衰竭，最终因肝衰竭而去世。这些患者本可以取得较好的治疗效果，却因肝功能问题而无法实现。

系统治疗与TACE联合后，两者起到了互补的作用。TACE可以诱导肝细胞癌坏死，激活T细胞免疫。同时，TACE栓塞造成的局部缺血缺氧环境改善了肿瘤微环境，提升了程序性死亡配体（PD-L1）的表达。此外，缺氧还会诱导血管内皮生长因子（VEGF）高表达，促进肿瘤血管新生。因此，从理论上讲，TACE联合靶向和免疫治疗可以提高肝癌的疗效，二者相辅相成。

此前，已有两项RCT试验结果发表，包括EMERALD-1研究，以及最新的LEAP-012研究。这两项大型临床研究均证实了靶向治疗联合TACE的效果不错。此外，滕皋军院士在2025年 ASCO会议上初步展示了CARES-005研究的结果，效果非常不错，不亚于前两项研究。CARES-005研究的开展是基于滕院士前期的多项系列研究。这些研究一方面证实了TACE联合靶向治疗的有效性，另一方面也证明了CARES-310研究（即双艾组合研究）在中晚期肝癌中取得了较好的效果。基于这些前期研究，我们从理论上推断CARES-005研究的结果，虽然随访时间还不够长，但从目前的数据来看，其总生存期（OS）应该也能达到较好的效果。

医悦汇：靶免+TACE方案目前公布的中位PFS和ORR数据令人鼓舞，但不可切除肝癌患者的5年生存率仍是临床痛点，在您的临床经验来说哪个治疗方案是让您眼前一亮的呢？

徐立涛教授：EMERALD-1研究采用度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗方案，先给予度伐利尤单抗，后续联合贝伐珠单抗，作为研究组，观察到较好的疗效。

至于LEAP-012研究，此前，我们在肝癌治疗领域较为常见的“可乐组合”（帕博利珠单抗联合仑伐替尼），其实源于LEAP-002试验。然而，LEAP-002试验因选择仑伐替尼作为对照组，导致靶向联合免疫的试验结果为阴性，尽管如此，在我们参与的临床试验中，仍发现部分患者使用“可乐组合”后效果显著。

基于前期大量调研，LEAP-012研究改变了以往TACE加靶向、免疫的方案顺序。以往是先TACE再靶向、免疫，而LEAP-012研究反其道而行之，先给予仑伐替尼加帕博利珠单抗6周的方案，且剂量是原方案的双倍，即400毫克，每6周给药一次，后续再给予1至2次TACE，之后继续使用帕博利珠单抗联合仑伐替尼，取得了非常好的效果。

不过，这些国外的临床试验数据虽好，但在真实世界中，对于中国肝癌患者来说，其适用性存在一定的局限性。因为中国的肝癌患者大多伴有血管侵犯，单发肿瘤大于5厘米且未侵犯大血管的情况较为少见。而CARES-005研究纳入了大量此类患者，与EMERALD-1研究、LEAP-002研究相比，更符合中国国情。其研究是基于CARES-310试验数据开展，自2020年开始，全国有20多家顶尖医院参与，共纳入约200例患者。该研究将患者随机分为两组，一组是单纯TACE治疗组，另一组是TACE联合双艾组（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）。从肿瘤分期来看，其分期更晚；肿瘤负荷更大，约90%的患者肿瘤负荷超出up-to-7标准，约40%患者伴有门静脉癌栓，而在EMERALD-1和LEAP-012研究中，仅有10%的患者有此情况。鉴于中国肝癌患者肿瘤负荷较大，如果CARES-005研究达到主要研究终点，将有力地证明联合治疗的优势。

以往我们在进行TACE治疗时，一直采用国外的标准，如RECIST标准及后来的改良版mRECIST标准。然而，对于介入医生来说，这些标准存在一定不合理之处。因为介入栓塞后，肿瘤可能已经坏死，例如原本6厘米的肿瘤，栓塞后仍为6厘米，但内部已完全坏死，不应再算作有活性肿瘤。但国外标准未考虑到这一点，仍沿用化疗模式。滕皋军院士基于实际情况，采用了RECICL标准，不仅评估肿瘤大小，还会考虑肿瘤坏死情况，将肿瘤坏死面积作为主要评估指标。

从数据来看，TACE联合双艾组的无进展生存期（PFS）为10.8个月，远高于单纯TACE治疗组的3.2个月。尽管总生存期数据尚待进一步随访，但已显示出积极趋势，其中位总生存期已达到24个月，对照组为21.5个月，随着随访时间的延长，预计两组的总生存期差异将更为显著。我们期待长期随访数据，希望TACE加双艾方案5年后能取得良好的生存获益。

医悦汇：在TACE联合“双艾”方案的基础上，中医中药（如保肝解毒、缓解免疫相关不良反应）能否进一步改善患者生活质量或延长生存期？您对中西医结合在肝癌综合治疗中的角色有何展望？

徐立涛教授：提到中医中药，目前部分非官方媒体常宣传中医中药有毒等观点，但我们暂且不谈这些争议，而是要客观看待中医中药在肝癌治疗中的作用。实际上，在肝癌治疗中，联合中医中药往往能取得非常好的效果，尤其在减轻化疗药、靶向药、免疫药以及局部治疗手段带来的不良反应方面，其效果是显著的。因为有些不良反应是西医药物难以有效缓解的，而中医中药在这方面有独特的优势。

不过，我们也要从两个方面来看待中医中药。首先，要想获得好的治疗效果，建议患者到专业的专科医院，找专业医生开具处方。我们这些专业医生在为患者选用中药时，头脑中始终有一根弦，清楚哪些中药该用，哪些不该用。需要提醒大家的是，中药并非绝对安全，如果使用不当，可能会造成肝功能损伤，不仅不能减毒，反而可能增加毒性。

因此，如果患者到专业的医院找专业医生进行治疗，我相信中医中药的效果会非常好。当然，在使用中医中药的过程中，患者也不能掉以轻心，不能以为用了中药后症状好转，就忽视了血常规、肝肾功能等检查。在临床上，我一般建议患者每服用两周中药后，就进行血常规和肝肾功能检查。因为有些中药在品质和质量上可能并不完全过关，例如，现在草药种植已经规模化生产，可能会存在农药残留等问题，所以建议患者及时跟进相关检查。如果在使用过程中出现不良反应，一定要及时停药，并进行对症治疗。

此外，中医中药不仅包含复方，还有成药。以复旦大学附属肿瘤医院厦门医院为例，我们承接了复旦大学附属肿瘤医院上海总院那边的平移方案。在治疗肝细胞肝癌时，我们通常使用于尔辛教授的传统名方——健脾理气方。此外，还有一些成品药可供患者选择，如槐耳颗粒、华蟾素片、康莱特注射液等。这些药物与局部治疗和系统治疗联合使用，确实能改善患者的生活质量，提高治疗效果。

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