Down综合征（21三体综合征）相关髓性白血病（ML-DS）被世界卫生组织（WHO）认定为独特的恶性血液病，常呈巨核系表型，主要影响4岁以下儿童。ML-DS前期通常为暂时性异常骨髓增生（TAM），两者均伴有转录因子GATA1的特异性突变，驱动白血病发生。由于白血病细胞对化疗敏感，ML-DS患者普遍预后良好，国际多中心研究显示5年EFS达83.9%-90%，整体生存率（OS）达88%-93%。 ML-DS 2006试验通过降低化疗强度，成功在维持高EFS（约87%）的同时减少治疗相关死亡（TRM），TRM仍为2.9%。日本等地采用低剂量阿糖胞苷亦取得类似高EFS及低TRM。早期治疗反应和流式细胞术（FC）检测的可测残留病（MRD）阳性被证实为复发的独立风险因素，提示高风险患者可能需强化治疗，而低风险患者可考虑减量以降低毒性。 CPX-351是一种将阿糖胞苷和 daunorubicin按固定5:1比例脂质体包封的药物，优化了药物协同作用。成人AML研究显示，CPX-351在继发性AML和骨髓异常综合征相关AML中优于传统7+3方案，具有延长的血浆半衰期和更优的药代动力学特点，降低心脏毒性。

本文报道了国际多中心III期ML-DS 2018临床试验，探索使用CPX-351替代传统低强度诱导化疗对21三体综合征相关髓性白血病（ML-DS）儿童治疗效果的影响。该试验旨在保持ML-DS 2006试验中优异的事件无病生存率（EFS），同时进一步降低治疗毒性。结果显示，CPX-351组虽表现出较低的治疗相关毒性且无治疗相关死亡，但24个月EFS显著低于历史对照组（69% vs. 90%，P<0.001）。此外，使用基于误差校正的GATA1基因测序（NGS）检测的MRD阳性，及染色体异常（8号三体、复杂核型）和TP53基因突变显著增加复发风险。该研究强调了精准剂量优化和分子风险分层的重要性，为ML-DS的个体化治疗提供了宝贵参考。

研究入组对象为6个月至6岁间新诊断ML-DS患者。诱导和再诱导疗法中，将ML-DS 2006方案中低强度化疗替换为CPX-351（66 U/m²），分别在第1疗程第1、3、5天及第2疗程第1、3天静脉注射。第28天根据FC检测MRD水平进行风险分层，高风险组在巩固期接受高剂量阿糖胞苷（3 g/m²/12h），标准风险组接受低剂量（1 g/m²/12h）。毒性采用NCI CTCAE v4.0标准分级。MRD除采用流式细胞外，同时利用误差校正的GATA1 NGS进行敏感检测。

结果显示，试验于2021年启动，至2024年因复发率异常升高中止，共纳入35例患者。中位随访24个月，患者基本特征与2006历史对照组相似。终点分析显示，24个月EFS显著低于历史对照（69% vs 90%，P<0.001），复发或未缓解累计发生率升高（35% vs 6%，P<0.001）。不过，24个月OS无显著差异（88% vs 92%，P=0.612），主要因大部分复发患者对挽救治疗有反应。患者中无治疗相关死亡，毒性主要为3-4级皮肤病变和感染，未出现严重心脏毒性，且心脏功能随访显示安全性良好。 MRD检测显示，误差校正的GATA1 NGS比流式细胞法更能准确预测复发风险。诱导后NGS MRD阳性患者24个月EFS显著低于阴性者（50% vs 88%，P=0.012），诱导2后差异更明显（20% vs 79%，P=0.002）。此外，染色体8号三体及复杂核型患者复发率明显升高，24个月EFS分别为43%和29%，远低于无异常组（93%）。TP53突变患者均发生复发或难治，预后极差。

图：ML-DS 2018 试验设计及其与历史对照的比较

图：ML-DS 2018 试验的治疗结局

总之，ML-DS 2018试验结果提示，使用当前剂量CPX-351替代传统低强度诱导治疗显著增加复发风险，尽管毒性更低且无治疗相关死亡。该剂量虽减少了心脏毒性，但可能未达到足够的治疗强度，特别是阿糖胞苷剂量不足。此外，去除诱导期的依托泊苷及巩固期低剂量阿糖胞苷可能共同影响疗效。值得注意的是，大多数复发患者对挽救治疗仍敏感，提示复发主要因剂量不足而非耐药。 误差校正GATA1 NGS作为高敏感度MRD监测工具，显示出优于传统流式细胞的预后价值，有助于早期识别高风险患者，实现治疗个体化。染色体异常和TP53突变则提示需要更激进或新型治疗策略。 未来研究需重点评估CPX-351更高剂量的安全性和疗效，结合分子和细胞学风险分层，优化ML-DS治疗方案。同时，长期心脏功能监测和药代动力学研究将为剂量调整提供依据。国际合作对实现ML-DS精准治疗、引入靶向药物及改善预后至关重要。

原始出处

Laszig S, Diederichs A, Salzmann-Manrique E, Schuschel K, Goncalves-Dias J, Issa H, Miladinovic M, Rettinger E, Wehner S, Kreyenberg H, Bremm M, Hünecke S, Kerp H, Waack-Buchholz K, Thol FR, Goemans BF, De Moerloose B, Boztug H, Scheidegger NK, Pawinska-Wasikowska K, Reinhardt D, Klusmann JH. CPX-351 in Down syndrome-associated Myeloid Leukemia: Results and Prognostic Factors from the Phase 3 ML-DS 2018 Trial. Blood. 2025 Oct 21:blood.2025030775. doi: 10.1182/blood.2025030775. Epub ahead of print. PMID: 41118594.

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