01 研究背景 

产科行椎管内麻醉或镇痛后头痛（PDPH）是最常见的麻醉相关产后并发症。近期研究表明，产后硬膜穿刺后头痛（PDPH）发生率约为0.5%。各国及各医院对PDPH的处理策略存在差异，从保守治疗到早期采用硬膜外血补片（EBP）治疗方案不等，后者被认为是PDPH最有效的治疗方式。近期研究探索了其他替代治疗方案，旨在降低侵入性或减轻头痛强度，同时等待循证证实EBP或PDPH自行缓解。 

Hakim及其团队发现，意外硬脊膜穿刺（ADP）后早期静脉预防性给予四肽促皮质素（又称促肾上腺皮质激素），可显著降低PDPH发生率和EBP需求。这些积极结果促使促肾上腺皮质激素（ACTH）类似物被迅速纳入用于预防和治疗PDPH防治方案。然而后续以回顾性为主的研究对这些发现提出质疑，认为ACTH类似物预防PDPH的疗效证据有限。最新指南和专家意见均不建议将ACTH作为PDPH预防或治疗的一线常规用药。近期又有建议提出，在明确发生意外硬脊膜穿刺后、PDPH症状出现前，可将ACTH类似物静脉给药作为降低EBP使用率的治疗策略。迄今为止，早期给予ACTH类似物对已确诊产后PDPH的治疗效果尚未得到评估，该疗法在当前临床实践中的应用缺乏充分证据支持。

本试验旨在评估四肽促皮质素（Synacthen®，法国Alfasigma公司生产），一种ACTH合成类似物对于分娩期间接受椎管内麻醉的产后患者发生PDPH后的治疗效果和安全性。

02 方法 

我们在法国两家大型三级产科教学医院（法国Maternite Niveau Ⅲ）开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，医院年分娩量为4000-4200例。该试验于2016年4月6日获得独立伦理委员会（Comite de Protection des Personnes Sud Est V, CPP）批准，并于2016年4月18日获得国家药品管理局（Agence Nationale de Securite du Medicament et des Produits de Sante, ANSM）许可。本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT02813655）。所有参与患者均签署书面知情同意书。试验设计方案先前已详细发表。本研究遵循CONSORT报告规范。 

简言之，我们对接受椎管内镇痛或麻醉（无论是否直接观察到意外硬膜穿刺）的产妇进行硬膜穿刺后头痛（PDPH）筛查。确诊PDPH的患者被邀请参与本研究。符合纳入标准的受试者被随机分配接受单次静脉给药：1 mg Synacthen稀释于100 ml生理盐水（共104 ml）或104 ml生理盐水。医院药剂师根据统计师编制的随机化列表制备并编号治疗组与安慰剂组药品。使用ClinSight-Online软件（法国普瓦捷Clinsight公司）在入组时实施随机化和患者分配。研究药物在入组随机化当天完成给药。医师、助产士和患者均对治疗分组不知情。

本研究的主要终点指标是15天内随访硬膜外血补丁(EBP)的使用率。次要终点指标包括：接受EBP治疗的时间、头痛持续时间、15天内头痛平均强度（采用11点数字评分量表评估）、活动受限程度（患者按0%～100%范围自行量化评估）、住院时长(LOS)以及每位患者接受EBP治疗的次数。 

疗效评估时间节点为：入组当天、治疗或安慰剂给药后2～6小时内、第1/2/3天以及随机分组后第13～17天。整个研究期间对所有不良事件进行监测记录。 

两家医院均遵循统一的EBP操作规范和疼痛管理方案。机构镇痛处方方案保持稳定，根据疼痛强度阶梯式使用对乙酰氨基酚、布洛芬、奈福泮和曲马多。研究期间禁止采用其他硬脊膜穿刺后头痛(PDPH)治疗方法（包括蝶腭神经阻滞、枕大神经阻滞、咖啡因、加巴喷丁类药物、拉罗西以及静脉补液等）。

03 统计分析 

我们将Synacthen的疗效定义为治疗组中EBP使用量减少30%，这一差异具有临床意义，可降低侵入性治疗的需求。因此，每组需纳入44名受试者，设定检验效能为0.80、I类错误率为0.025（a= 2.5%，Fisher精确检验，检验效能为80%，p1=0.9，p2=0.6），以检测EBP需求降低30%的效果。由于两组间存在30%差异的假设比Hakim团队报告的50%降幅更为保守，我们计划在入组44名患者（研究人群的50%）后进行中期分析。此时，总体α风险根据Bonferroni法调整为2.5%。主要结局指标中P值<0.025视为具有统计学显著性。我们还进行了条件效能计算，以评估最终分析中获得统计学显著结果的概率，从而决定是否继续或停止试验。特别是在考虑无效性时（补充附录1）。我们计算了效用边界，并将确定无效性的条件效能阈值设定为20%（0.2）。因此，如果中期分析获得的条件效能低于0.2，经数据与安全监测委员会（DSMB）知情决策后，可判定该试验无效并予以终止。

图1：入组的女性人数，随机分配至治疗组，并纳入分析

数据以数字和百分比或中位数及四分位距（IQR）表示（视情况而定）。定性数据采用Fisher精确检验，定量变量采用非参数Mann-Whitney检验进行两组（Synacthen与安慰剂）比较。主要终点采用Kaplan-Meier分析法。统计分析使用JMP 13（SAS公司，卡里，北卡罗来纳州，美国）完成，功效与无效性标准计算通过G*Power v 3.1.9.7（基尔大学，基尔，德国）和nQUERY 9（Statsols公司，科克，爱尔兰）实现。

04 研究结果 

患者入组时间为2016年10月10日至2022年11月21日。共筛选47例产科椎管内镇痛后出现临床确诊的硬膜穿刺后头痛（PDPH）患者，其中2例拒绝参与，45例被随机分配至安慰剂组或治疗组。治疗组中有1例患者在签署知情同意书后拒绝接受试剂治疗，因此被排除研究（图1）。 

对44名随机分配的患者（目标入组率为50%）进行了中期分析和条件功效计算，这些患者按照协议接受了治疗或安慰剂。在随机分配后的第13至17天期间，有3名患者失访。患者特征见表1。除了中位年龄存在统计学显著差异外，两组的产妇特征相似。

表1受试数据比较

在15天的随访期内，39名患者（占89%）接受了EBP治疗：其中18名（86%）来自安慰剂组，21名（91%）来自治疗组，两组之间没有显著差异（P=0.6575）。中期分析显示，治疗组对EBP的需求增加了5%，而预期减少30%。条件效力为0.28%，预测效力为0.35%，这表明检测到显著治疗效果的可能性较低。研究有99.3%的概率会因无效性而停止，仅有0.2%的概率会因疗效而提前终止。基于这些结果，研究因无效性而停止，因为不太可能证明其有效性。因此，在独立的DSMB专家意见（2023年6月8日）之后，研究被因无效而终止。各组接受循证实践的时间、给予的循证实践数量以及其他次要结果具有可比性（表2）。然而，治疗组的住院时间比对照组长1天（P=0.0486）。

Kaplan-Meier分析显示随访期间累积EBP发生率无显著差异（图2）。未观察到Synacthen给药的副作用。

05 讨论 

这项前瞻性、安慰剂对照、双盲研究的主要结果表明，单次静脉注射四肽促皮质素（tetracosactide）对避免接受椎管内镇痛的产后妇女因硬膜穿刺后头痛（PDPH）而需进行硬膜外血补丁（EBP）的需求并无显著效果。在15天的随访期内，两组患者的PDPH强度、持续时间及感知的身体活动限制程度相似。接受实验性治疗的患者住院时间延长了1天。 

目前鲜有随机试验直接研究静脉注射促肾上腺皮质激素类似物（如cosyntropin）能否避免已确诊PDPH患者进行EBP的需求。既往研究主要关注ACTH类似物对PDPH的预防作用及其在PDPH发生前的早期给药，或仅报道个别成功治疗确诊PDPH的案例。Hanling及其团队曾探讨cosyntropin作为治疗性EBP替代方案用于非产科人群PDPH的效果，发现两者在降低患者自述疼痛评分方面效果相当，建议将其作为EBP的替代选择。但后续研究未能复现ACTH的积极疗效。近期一项关于cosyntropin对意外硬膜穿刺后预防作用的回顾性研究显示，其既未显著降低PDPH发生率，也未减少EBP的使用。本研究旨在验证ACTH类似物对已确诊PDPH的早期治疗效果。

硬膜穿刺后头痛（PDPH）虽可通过临床诊断确诊，但其病理生理学机制尚未完全阐明。目前最主流的两种假说：一是硬膜穿刺导致脑脊液渗漏，引发脑静脉及静脉丛急性扩张；二是直立位时脑组织下沉，对脑膜及颅神经产生牵拉作用。垂体前叶激素促肾上腺皮质激素（ACTH）的生理效应包括刺激肾上腺皮质及调控盐皮质激素合成的复杂过程。研究认为ACTH类似物缓解PDPH的潜在治疗机制可能涉及多重作用：抗炎特性、液体潴留效应、μ-阿片受体调节及脑内β-内啡肽调控。这些机制可能共同促进脑脊液容量增加、调节脑膜炎症反应并调控阿片-内啡肽轴功能。值得注意的是，本临床试验显示单次ACTH类似物给药并未产生显著疗效，其生理效应强度不足以缓解产科PDPH患者的严重临床症状。

需特别指出的是，本研究中仅三分之一的PDPH病例与硬膜外置管时记录在案的意外硬脊膜穿刺（湿性穿刺）相关。然而考虑到70%患者仅接受硬膜外麻醉/镇痛，这提示存在相当比例的未被检测或确认的意外硬脊膜穿刺情况。

此外，使用脊椎穿刺针（25G Whitacre型）进行硬膜穿刺后发生的硬膜穿刺后头痛（PDPH），或可能未被发现的硬膜外穿刺针导致的硬膜或蛛网膜缺损。理论上，这类较小的破损可能对保守治疗或药物治疗反应更敏感。若该假设成立，将进一步加强本研究结果的稳健性，因为即便在硬膜缺损较小、理论上更适合非侵入性治疗的病例中，观察到的四肽促皮质素疗效不佳的情况仍然适用。

表2两组在15天随访期间的次要结果

尽管EBP的最佳时机仍然是一个讨论的话题，大多数针对PDPH的保守治疗旨在缓解症状，直到决定进行治疗性EPB，但本研究支持静脉注射ACTH类似物不应被考虑。 

我们的研究未能证明静脉注射ACTH类似物在头痛严重程度、头痛持续时间或体力活动限制等次要终点上的任何益处。治疗组的住院时间比对照组多一天。这一差异具有统计学意义，因为Bonferroni校正未应用于这一探索性次要结果的中期分析。有趣的是，安慰剂组和治疗组接受额外血液透析的时间相似，且两组在症状严重程度上没有显著差异，这无法解释患者出院前额外24小时的住院时间。此外，未发现四肽促皮质激素（一种药物）有导致延迟出院的副作用。治疗组中有五名患者需要多次进行额外血液透析，但这一差异并不具有统计学意义。尽管如此，这可能延长了患者的住院时间，可能会影响患者的住院体验，并增加他们的经济负担。

关于本研究存在以下局限性：

在6年期间，两家妇产医院预计从48,000至50,400例分娩中约有500 例潜在的PDPH病例，这一数字基于已记录的1%发病率，与已发布的数据相符。然而，实际登记人数显著减少，主要是因为产后广泛拒绝参与干预性研究。这种拒绝率使参研者失去动力，并可能引入选择偏倚，参与研究的患者可能无法代表更广泛的硬脊膜穿破后头痛人群，后者可能具有某些独特特征，例如对临床研究的参与意愿或信任度较低，或对疼痛的耐受程度存在差异。不过这种偏倚不太可能对本研究的阴性结果产生影响。

我们的研究在中期分析后终止，未能达到预期的样本量；因此，可能低估了治疗效果，甚至可能是显著的低估，中期分析可能暗示了对治疗效果估计的负面偏差。然而，观察到的差异（5%）并不利于治疗组，远未达到预设的负事件发生率减少30%的目标。这表明，基于主要结果，两组之间没有显著差异。此外，计算出的条件和预测能力非常低，这表明即使达到了目标样本量88名患者，检测到统计学显著差异的概率仍然很低，而且增加样本量并未改变这一结果。这一发现证明了避免无必要地增加额外参与者的决定是合理的。

我们的研究主要关注临床结果，未探讨四肽促皮质激素注射对个体反应的影响，这些影响可能不同，并可能影响ACTH诱导的激素反应与治疗效果之间的关系。研究采用了基于现行临床实践的常用单次剂量，未评估其他给药方案或治疗策略。鉴于产后抑郁症在产科中的发病率较低，且单次四肽促皮质激素注射对产后妇女的影响尚不明确，通过血清检测评估剂量-效应及个体生物变异可能具有重要价值。为了明确PDPH治疗的因果效应，需要更大的样本量来解释这些变化并相应调整分析。

中期分析后，我们的试验提前终止导致样本量减少，从而显著降低了评估次要结局的统计效力。虽然主要结果提供了关于四肽促皮质激素在预防需要进行EBP方面的无效性的明确证据，但对次要结果的解释——如头痛持续时间、强度和住院时间——必须谨慎解释。 

图2.两组患者硬膜外血贴的累积发生率（EBP：硬膜外血贴）

这一点尤其重要，因为治疗组的住院时间显著增加。然而，这一发现可能受到一些与治疗效果无关的因素的影响，比如研究时间的缩短和因试验提前结束而未能充分考虑的潜在未测量混杂因素。因此，这一结果也可能只是偶然现象。

尽管存在这些局限性，我们的研究优势在于其稳健的设计，以及对单剂量ACTH类似物治疗已确诊的产科患者PDPH疗效的关注，而非其预防作用，后者一直是以往研究的重点。这一区别至关重要，因为ACTH类似物的预防效果已受到回顾性研究的质疑，这进一步支持了我们的发现。

总之，在这项随机对照试验中，我们未能证明单次静脉注射ACTH类似物在减少产后患者硬膜外血贴需求或改善头痛严重程度、持续时间及活动等临床结果方面的治疗效果。鉴于这些发现，ACTH类似物不应被考虑用于此适应症。

附录A.补充资料

本文的补充数据可以在以下网站找到https://doi.org/10.1016/j.bja.2025.04.012

醉翁之艺点评

该研究是一项双盲随机对照临床试验，探究促肾上腺皮质激素类似物治疗产妇硬脊膜穿破后头痛（PDPH）的效果。研究设计严谨，有明确的纳入与排除标准，且对主要及次要结局指标进行了全面评估。但样本量未达预期，可能影响结果准确性，且存在患者拒绝参与导致的选择偏倚。研究发现促肾上腺皮质激素类似物无法减少产妇PDPH患者对EBP的需求，也未明显改善头痛相关症状，安全性较好但会延长住院时间。其结论为临床实践提供了重要参考，也为后期的相关研究提供了好的参照。

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