第七次人口普查数据显示，我国≥60岁人口已达2.64亿，其中约三分之一受慢性便秘困扰，且年龄每增加5岁，患病率上升7%。老年便秘不仅导致痔裂、憩室、粪石性肠梗阻等局部并发症，更因排便费力诱发心脑血管事件，成为“隐形杀手”。目前临床一线药物包括渗透性泻剂、促分泌剂及粪便软化剂，但老年人多重用药、胃肠感觉减退，常出现腹痛、腹泻、电解质紊乱及依赖性，依从性不足40%。

中医将老年便秘归入“虚秘”范畴，认为“脾肺气虚、推动无力，阴血亏虚、肠道失濡”是核心病机，治疗强调“补气以行舟、生津以载舟”。白术-莱菔子药对（BZLF）首载于元代《丹溪心法》“大安丸”，白术“补脾元、资运化”，莱菔子“下气消壅、化痰通便”，一补一消，补而不滞，消而不伤，临床沿用700余年，疗效确切却缺乏现代科学内涵。

浙江中医药大学联合团队利用自然衰老小鼠联合低纤维饲料建立“老年+饮食”双因素便秘模型，首次从“肠道菌群—短链脂肪酸—5-羟色胺”轴系统阐释BZLF作用机制，为中药药对现代化研究提供范式。

图1 论文首图

BZLF成分的定性分析

研究采用UPLC-ESI-QTOF-MS对1:1超微粉水悬液进行非靶代谢谱表征，共指认38个主要化学成分。其中，白术贡献15个倍半萜内酯（如白术酮、白术内酯Ⅰ-Ⅳ、双白术内酯等）及2个聚炔类，具有健脾、促进紧密连接蛋白表达及上调产丁酸菌的作用；莱菔子提供11个硫苷及其降解产物（如莱菔子硫素、萝卜苷、4-甲硫丁基硫苷）和6个黄酮/酚酸（如芹菜素、柚皮素查尔酮、绿原酸），可通过激动胆碱能受体、抑制5-HT重吸收直接增强结肠推进力。网络药理学预测提示，白术内酯Ⅲ、莱菔子硫素与5-HT合成限速酶TPH-1、丁酸受体GPR109A及5-HT4R具有高结合能，为后续机制研究奠定分子基础。

图2 BZLF成分的定性分析

BZLF改善便秘模型小鼠的排便功能

实验选用18月龄ICR雄性小鼠，喂以1%粗纤维饲料3周，成功复制老年便秘模型：5h内排便粒数由正常14粒降至5粒，粪便含水率由58%跌至38%，首粒黑便排出时间延长至280min，小肠推进率下降45%，胃排空率下降42%。给予低、中、高剂量BZLF（0.78、1.56、2.34g生药/kg）灌胃8周后，高剂量组排便粒数恢复至12粒，含水率回升至54%，首粒黑便时间缩短至140min，小肠推进率与胃排空率分别提高41%与38%，疗效与阳性药麻仁软胶囊相当，且呈剂量依赖。病理连续切片显示BZLF可逆转模型鼠结肠黏膜腺体排列紊乱、固有层轻度炎症浸润，提示其“补气行滞”效应具备形态学支撑。

图3 BZLF改善便秘模型小鼠的排便功能

BZLF调节便秘模型小鼠的行为和情绪变化

老年便秘常伴焦虑、抑郁及活动减少，形成“脑-肠”负循环。本研究通过自主活动箱、抓力仪及高架十字迷宫评估，发现模型鼠5min活动次数降低52%，抓力下降35%，进入开放臂次数与时间分别减少58%与62%，呈典型焦虑-少动表型。BZLF中、高剂量组活动次数提高40%以上，抓力升高30%，开放臂探索时间增加1.7倍，封闭臂滞留时间缩短26%，轨迹热图显示探索路径接近正常组。行为学改善与结肠5-HT水平呈正相关（r=0.81），提示“腑气不通”可致“神明不安”，而BZLF通腑解郁，契合中医“胃不和则卧不安”的经典认识。

图4 BZLF调节便秘模型小鼠的行为和情绪变化

BZLF改善便秘模型小鼠的肠道屏障损伤和胃肠激素失调

便秘时粪便滞留，肠源性内毒素升高，破坏机械与化学屏障。模型组结肠HE/AB-PAS染色显示杯状细胞减少46%，黏蛋白MUC-2表达下降50%，紧密连接蛋白Occludin、Claudin-1、ZO-1荧光强度分别降低45%、52%、40%，血清LPS升高2.1倍。BZLF干预后杯状细胞数量恢复至正常90%，MUC-2及紧密连接蛋白表达显著提高，血清LPS降至正常水平，表明其“健脾生津”可重塑物理屏障。此外，模型鼠血胃肠激素水平全面低下：胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）、内皮素（ET）及乙酰胆碱（ACH）分别下降48%、55%、44%、60%，与临床老年便秘患者报道一致。BZLF高剂量组上述激素恢复至正常的80%-95%，为“气足则传导有力”提供分子脚注。

图5 BZLF改善便秘模型小鼠的肠道屏障损伤和胃肠激素失调

BZLF调节便秘模型小鼠的5-HT生成

5-HT是调控结肠蠕动的核心神经递质，90%由肠嗜铬细胞（ECs）合成。研究采用免疫荧光双标（Chga/5-HT）发现模型鼠ECs数量减少42%，结肠5-HT浓度下降55%，色氨酸（Trp）底物水平下降35%，合成酶TPH-1蛋白与mRNA下调50%以上；同时重吸收转运体SERT及降解酶MAOA表达异常升高，加速5-HT清除。BZLF干预后ECs数量、5-HT与Trp含量均显著回升，TPH-1表达上调1.8倍，SERT与MAOA下调35%-45%，提示其“补脾益气”可促进5-HT合成并抑制过度代谢，增加突触间隙有效递质浓度，从而增强结肠高幅推进性收缩。

图6 BZLF调节便秘模型小鼠的5-HT生成

BZLF调节5-HT受体表达并改变便秘模型小鼠的肠神经系统结构

5-HT需通过膜受体发挥作用，其中5-HT3R（离子型）与5-HT4R（G蛋白偶联型）直接增强肠肌收缩与神经递质释放。模型鼠结肠5-HT3R、5-HT4R蛋白水平分别下降44%与38%，mRNA下降约50%，致蠕动信号转导受阻。BZLF中、高剂量组两种受体蛋白恢复至正常水平，mRNA表达提高1.5-2倍。进一步利用HuA/B/C/D（全神经元标记）与Tuj1（神经突生长标记）免疫荧光显示，模型组黏膜下与肌间神经丛神经元数量减少35%，神经纤维密度下降40%，呈“神经退行性”改变；BZLF干预后神经元数量恢复至正常92%，神经突长度增加30%，表明其可通过5-HT4R介导的神经营养通路促进肠神经系统（ENS）成熟与重塑，实现“气旺则神经自生”。

图7 BZLF调节5-HT受体表达并改变便秘模型小鼠的肠神经系统结构

BZLF改善便秘模型小鼠的肠道菌群失调

16S rRNA测序显示，模型鼠肠道菌群α多样性（Chao、Sobs、Ace）下降25%-35%，β多样性PCoA与正常组显著分离；在门水平，变形菌门（Proteobacteria）相对丰度由5%升至22%，提示内毒素产生菌过度生长；在属水平，有益菌Lactobacillus、Ruminococcus、Prevotellaceae_UCG-001分别下降2.4、3.1、2.8倍，而潜在致病菌Escherichia-Shigella升高5.6倍。BZLF治疗后变形菌门降至7%，Lactobacillus等产丁酸菌丰度回升2倍以上，Escherichia-Shigella被抑制75%，LEfSe分析发现Lactobacillaceae成为BZLF组标志性菌群。Spearman相关显示Lactobacillus与粪便含水率、排便频率呈正相关，与炎症指标LPS呈负相关，证明“健脾”可扶正祛邪，恢复微生态平衡。

图8 BZLF改善便秘模型小鼠的肠道菌群失调

BZLF提高便秘模型小鼠的短链脂肪酸水平

SCFAs是菌群发酵膳食纤维产生的关键代谢物，其中丁酸既能供能结肠上皮，又能通过GPR109A/41A上调TPH-1，促进5-HT合成。GC-MS结果显示，模型鼠粪便总SCFAs下降48%，丁酸、丙酸、乙酸分别降低55%、46%、42%；BZLF高剂量组总SCFAs升高1.9倍，丁酸提高2.6倍，与Lactobacillus、Ruminococcus、Odoribacter丰度呈强正相关（r>0.75）。进一步相关热图表明，丁酸水平与结肠5-HT、排便频率、小肠推进率显著正相关，与首粒黑便时间负相关，验证“菌群—丁酸—5-HT”轴是BZLF发挥通腑效应的关键路径。体外实验亦证实，丁酸单独可刺激ECs分泌5-HT提高1.7倍，而TPH-1抑制剂可阻断该效应，提示丁酸位于5-HT上游。

图9 BZLF提高便秘模型小鼠的短链脂肪酸水平

小结

本研究以传统配伍理论为根基，用现代微生态与神经-免疫视角揭示：白术-莱菔子药对通过“扶正（增菌、产酸）—通络（激活5-HT）—行滞（强化蠕动）”三步链式反应，系统改善老年便秘。其特点一是“补消兼施”，既提高有益菌与丁酸，又抑制致病菌与内毒素；二是“菌-脑-肠”同调，既修复肠道屏障，又缓解焦虑样行为；三是“靶点网络”，同时上调TPH-1、5-HT3R/4R、ENS神经元，多角度突破单一促动力药的局限。未来需通过多中心、随机、双盲临床试验验证疗效，并采用宏基因组+代谢组+转录组多组学整合，锁定关键活性组分和作用靶菌，为开发“健脾行气”现代中药制剂提供循证依据。对临床医生而言，BZLF安全、价廉、适合长期调理，可作为老年功能性便秘阶梯治疗的重要选项，也可与益生菌、膳食纤维联合，构建“中药-微生态-营养”整合干预方案，让千年古方在老龄化时代焕发新生。

参考文献：

Gao F, Su J, Li J, Gan C, Jin X, Zhou H, Liu X, Yu J, Yan M, Chen S, Lv G. Study on the effects of the atractylodes macrocephala koidz-raphanus sativus l herb pair in alleviating senile constipation via the gut microbiota-SCFAs-5-HT axis. Phytomedicine. 2025 Sep;145:156977. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156977. Epub 2025 Jun 14. PMID: 40554896.

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