编者按：肝癌是全球范围内高发的恶性肿瘤之一，其治疗一直是医学界的难题。近年来，免疫治疗在肝癌治疗领域取得了显著进展，为患者带来了新的希望。近期，第六届肺癌治疗新进展学习班暨第三届闽沪肿瘤医师沙龙在厦门召开，复旦大学附属肿瘤医院厦门医院、福建省肿瘤医院等专家学者汇聚一堂，共同分享学术前沿。【医悦汇】特邀福建省肿瘤医院郭增清教授做客对话大咖详细介绍肝癌免疫治疗联合治疗方案的探索、新兴靶点的研究以及多学科团队（MDT）在肝癌治疗中的重要作用。

医悦汇：近年来，免疫治疗在肝癌治疗中取得哪些新的进展？疗效和安全性如何？

郭增清教授：肝细胞癌的免疫治疗历程始于KEYNOTE-224研究。当时，我们发现后线肝癌患者接受单药免疫治疗也能取得一定疗效，但随后的诸多研究却未能延续这一成果，纷纷折戟。

直至IMbrave 150研究横空出世，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的方案成功取得了令人瞩目的数据。此后，中国的ORIENT-32研究“双达”方案（信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物）以及CARES-310研究“双艾”方案（甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗）均在免疫治疗联合抗血管生成治疗的道路上取得了成功。这三个研究均表明，单药免疫治疗在肝细胞癌治疗中的获益相对有限，必须联合抗血管生成药物才能发挥更大的作用，且它们的研究结果均为阳性。

两年前，CheckMate 9DW研究探索了双免治疗方案，即PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（O+Y组合），该方案也获得了阳性数据。至此，肝细胞癌的免疫治疗已不再是单一的免疫治疗，而是免疫联合多种针对肿瘤微环境改善的药物，如抗血管生成药物、CTLA-4抑制剂等，更多的探索也正在进行中。

目前，研究方向逐渐拓展到在两药联合的基础上再加入第三种药物，如联合免疫调节药物、靶向治疗药物（TM药物）等，这些方案都紧密围绕着如何改善肿瘤微环境这一核心目标展开。免疫治疗的获益不仅体现在短期内，从长期随访数据来看，其优势愈发明显，即所谓的“长拖尾效应”逐渐彰显。

在CheckMate 9DW研究中，24个月的总生存率（OS）为 49%，较对照组的39%提高了10%；36个月的OS率分别为38%和24%，差距进一步扩大至14%。今年ASCO报道的IMbrave 150研究59个月的随访数据，较上次随访又延长了15个月。结果显示，该研究中24个月的OS率从40%提高到43.7%，增加了3.7%；而到了48个月时，两组的OS率分别为23.2%和14.4%，差距接近一倍， 这正是“长拖尾效应”或免疫长期获益的有力体现。

如今，肝细胞癌免疫治疗的获益已毋庸置疑。当前，我们正致力于探索如何联合更多药物、更多治疗手段，包括介入治疗，如经动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）等方法的联合应用，相信这将使肝细胞癌的治疗效果在免疫治疗的基础上取得更大的突破。

医悦汇：肝癌在新靶点或者新的生物标志物方面有哪些研究进展？

郭增清教授：今年的ASCO会议上，我们关注到了一个针对肝细胞癌的新兴靶点——磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）。今年有多个研究公布了针对该靶点的研究设计。实际上，如果我们回顾过往，会发现针对GPC3靶点的研究早已展开，众多公司都在积极探索。目前的研究方向包括：针对GPC3的双特异性抗体、与抗GPC3药物联合的方案、GPC3的抗体-药物偶联物（ADC）、GPC3相关的CAR-T细胞疗法以及疫苗等。

在这些研究中，我们看到了一些令人瞩目的数据。例如，阿斯利康公司针对GPC3的CAR-T疗法C-CAR031，在后线治疗中显示出较高的疗效，其客观缓解率（ORR）可达59%。在剂量爬坡实验中，特别是在第四级（DL4）剂量水平下，其有效率更是高达75%，这一数据堪称惊艳。相比之下，目前肝细胞癌的靶免治疗在一线治疗中的有效率仅在30%左右，而后线治疗的平均有效率能达到60%左右，这表明针对GPC3靶点的治疗在肝细胞癌领域具有巨大的潜力。

此外，GPC3在肝细胞癌患者中的高表达率也是一个重要亮点。约90%的肝细胞癌患者呈现GPC3高表达，这也能解释为什么众多厂家都在加大对该靶点的研究投入，包括国内的药企。我们中心也参与了一项相关研究，该研究针对GPC3设计了一种双特异性抗体，能够引导γδt细胞靶向GPC3高表达的肝细胞癌细胞并将其杀灭，这一方向极具前景。

如果这些针对GPC3的研究能够成功，肝细胞癌的靶向治疗将迎来真正的突破。以往的药物如仑伐替尼、索拉非尼等，虽然具有抗血管生成的作用，但并非真正意义上的靶向药物，因为它们并没有明确的靶点。而GPC3研究的成功将标志着肝细胞癌真正进入靶向治疗时代。

当然，随着治疗效果的不断提升，未来我们还需要关注如何在延长患者生存期的同时，提高生存质量。这包括如何优化患者的营养管理、如何有效控制治疗过程中的毒副反应等。这些都将是肿瘤科医生未来需要重点研究的方向。

医悦汇：肝癌MDT诊疗还面临哪些挑战，又该如何克服以提高治疗效果？

郭增清教授：多学科团队（MDT）的挑战确实不容小觑。MDT首先需要汇聚一群不同领域的专家，这不仅适用于肝癌的MDT，对于所有类型的MDT来说，人员的稳定性和协作性都是一个关键问题。许多单位的MDT项目难以持续开展，一个重要原因就是人员难以长期稳定地参与其中。

另一方面，MDT虽然是由多学科专家组成，每位专家都会从自身专业角度发表意见，但最终需要有人来做出决策。因此，MDT团队中的首席专家或组长必须具备非常全面的知识体系，才能确保MDT能够发挥其应有的作用。否则，MDT可能会因为缺乏有效的协调和决策而陷入混乱，甚至导致整个治疗方向偏离正确轨道。

要做好MDT，需要具备以下条件：首先，需要有一位优秀的学科带头人来引领团队；其次，所在单位需要有良好的激励机制，以保障团队成员的积极性和稳定性；最后，每位参与者都需要不断更新自己的专业知识，以跟上医学发展的步伐。

在肝癌治疗领域，随着药物治疗的不断发展，内科的参与度也在逐渐增加。过去，肝癌的治疗路径相对单一：如果患者能够手术，就转到外科；如果不能手术，就转到介入科；如果介入科也无法处理，就转到内科；如果内科也无能为力，就只能转到中医科。然而，现在的情况已经发生了很大变化。

如今，手术治疗的精准度更高，例如机器人手术的应用使得术中病灶的发现更加精准，甚至一些原本难以发现的病灶也能在术中被识别。同时，手术过程中还可以联合放疗、超声等新技术。介入科的治疗手段也不再局限于TACE或HAIC，钇-90 治疗也被视为肝细胞癌的一种重要手段。此外，药物治疗也在不断发展，通过药物治疗可以使一些原本不可手术的患者转变为可手术状态。

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