CAR-T和双抗

CAR-T细胞疗法和双特异性抗体 (BsAbs)彻底改变了各种 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。目前监管机构批准了许多药物用于治疗大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL），还有更多药物在接受审查。值得注意的是，虽然目前的批准是单药治疗复发/难治性（R/R）患者，但临床试验也在研究联合方案以及将细胞治疗和 BsAbs 纳入早线治疗。

《ASCO Educational Book》近日发表综述，对LBCL、FL和MCL中的细胞治疗和 BsAbs 使用进行概述，包括在早期线中的使用，现整理CAR-T和双抗用于LBCL、FL和MCL的早线治疗的相关内容供参考。

LBCL中CAR-T和双抗用于一线治疗

尽管LBCL一线治疗的治愈率很高，但某些高危患者亚组的预后仍然较差，例如non-GCB亚型患者、国际预后指数（IPI）评分高的患者，以及存在MYC和BCL2基因重排的患者。使用标准的R-CHOP方案治疗时，non-GCB亚型患者的3年无事件生存率（EFS）为47%，而生发中心亚型患者为67%。同样，修订版国际预后指数（R-IPI）评分为3-5分的患者预后较差，其4年无进展生存率（PFS）为53%，而非常良好（R-IPI 0分）和良好（R-IPI 1-2分）组别分别为94%和80%。此外，具有双打击淋巴瘤基因特征的患者预后更差，其5年PFS为57%，而标准R-CHOP治疗后为81%。在这些患者亚组中，pola-R-CHP取得了一定进展，IPI评分为3-5分以及高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）患者（包括双打击和三打击淋巴瘤[DHL/THL]）的5年PFS为60%-70%，non-GCB亚型患者为72.5%。然而，对于最高风险的亚组，仍有改进空间，必须考虑新的治疗方法。此外，对于中期PET/CT阳性患者，需要特别关注，因为研究表明，无论患者特征如何，这些患者的EFS和总生存率（OS）均较差。因此，在临床试验中探索PET2引导的风险适应性（risk-adapted）策略也有其必要性。

目前，包括格菲妥单抗、莫妥珠单抗和epcoritamab在内的多种BsAbs已与CHOP为基础的方案联合应用。来自Ib期和III期研究的早期结果显示，这些联合方案的缓解率超过90%。长期预后数据多数尚未成熟，但在COALITION（格菲妥单抗联合R-CHOP或pola-R-CHP）和EPCORE-NHL-2（epcoritamab联合R-CHOP）研究中，24个月PFS分别为86%和74%。此外，针对不适合接受传统化疗的患者，正在研究涉及BsAbs与其他新药联合的无化疗或“低化疗”方案，例如莫妥珠单抗联合维泊妥珠单抗，或利妥昔单抗联合格菲妥单抗和维泊妥珠单抗。尽管这些方案的生存数据尚未成熟，但有望为老年和虚弱患者带来更高的治愈率。

此外，CAR-T细胞疗法甚至在一线治疗中也可能发挥作用。一种方法是依靠CAR-T细胞疗法巩固高危患者的治疗效果。最近，ZUMA-12研究的长期数据公布，该研究纳入40名高危LBCL患者（定义为IPI≥3的DLBCL患者，或在两周期治疗后中期PET/CT扫描结果为阳性的DHL/THL患者）接受axi-cel治疗。中位随访时间为47个月，36个月的缓解持续率（DOR）、PFS和OS估计值分别为82%、75%和81%，表明即使在最高风险的患者中也能实现持久缓解。所有患者均出现细胞因子释放综合征（CRS，尽管只有8%为≥3级），73%的患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS，其中18%为≥3级）。正在进行的III期ZUMA-23研究正在将高危患者随机分配到axi-cel与标准治疗的一线治疗组。类似的方法目前正在ALPHA3研究中进行评估，该研究纳入一线治疗结束时仍有可测量残留疾病的患者基于cemabagtagene ansegedleucel进行巩固治疗。

另一种方法是依靠CAR-T细胞疗法完全避免一线使用蒽环类药物为基础的化疗。一项早期试验评估了在高危LBCL患者（IPI≥3）中，使用泽布替尼、来那度胺和利妥昔单抗进行两周期治疗后序贯进行CD19 CAR-T细胞疗法。虽然只有18名患者接受了CAR-T细胞疗法，但几乎所有患者都达到完全缓解（CR），并且两名复发的患者均通过R-CHOP成功挽救。总体而言，尽管一线CAR-T细胞疗法肯定比标准化疗免疫治疗更昂贵，但对于复发风险最高的患者，它可能更具成本效益，因为有可能避免后续昂贵的治疗。随着CAR生物学的快速发展以及新型CAR的开发，这些新型CAR将包括双靶、靶向新型肿瘤相关抗原和异基因产品，高危患者的当前治疗格局正迎来变革。

随着BsAbs和CAR-T细胞疗法逐渐应用于更早期的治疗线，LBCL中这些药物的最佳序贯治疗也是一个不断发展的领域。鉴于它们具有类似的机制，人们担心可能会出现耐药性和T细胞耗竭，从而影响后续治疗的反应。研究表明，即使之前接受过CD19 CAR-T细胞疗法，BsAbs仍然有效。例如，在关键EPCORE-NHL-1试验中，共有61名患者（38.9%）之前接受过CAR-T细胞疗法。这些患者的缓解率与整体研究人群相似，CR率为36%，而未接受过CAR-T细胞疗法的患者为43%。同样，在格菲妥单抗的关键试验中，三分之一的患者之前接受过CAR-T细胞疗法，而无论是否接受过CAR-T细胞疗法，缓解率均相似（接受过CAR-T细胞疗法的患者CR率为35%，未接受过的患者为42%）。

在真实世界中，无论之前是否接受过CAR-T细胞疗法，患者的反应和结果（包括PFS和OS）似乎也相似，尽管epcoritamab和格菲妥单抗的实际疗效似乎低于试验中报告的疗效。一项研究评估了12名之前接受过CAR-T细胞疗法并接受格菲妥单抗治疗的患者的CAR-T细胞动力学。其中，5名患者的外周血中可检测到CAR-T细胞特异性DNA，3名患者在格菲妥单抗输注后出现CAR-T细胞的重新扩增，表明BsAbs甚至可能增强残留CAR-T细胞的活性。

尽管对于在CAR-T细胞疗法后使用BsAbs，临床医生通常较为放心，但关于BsAbs治疗后CAR-T的疗效仍存在未满足的需求，需要进一步研究，尤其是随着BsAbs更有可能被纳入更早期的治疗方案中。值得注意的是，没有一项评估二线或三线治疗中CAR-T细胞疗法的前瞻性研究纳入了之前接受过BsAbs治疗的患者。有限的数据来自回顾性研究，例如最近来自法国DESCAR-T注册研究的回顾性分析。该研究评估了44名接受CAR-T细胞疗法的患者的结局，患者之前都接受过BsAbs治疗。CAR-T细胞的最佳ORR为85%（CR为43%），并且无论之前对BsAb治疗的反应如何，反应均无差异。通过倾向评分匹配分析与42名未接受过BsAb治疗的接受CAR-T细胞疗法的对照组比较，之前接受过BsAb治疗的患者1年PFS和OS相似（分别为43%和29%，以及55%和37%）。BsAb末次给药与单采之间的间隔时间也不会影响CAR-T细胞的疗效。总体而言，回顾性数据表明，CAR-T细胞疗法可以在BsAb治疗后使用，但还需要前瞻性研究。重要的是，到目前为止，所有数据都来自在R/R患者中接受CAR-T细胞疗法或BsAbs治疗。

FL中CAR-T和双抗用于一线治疗

鉴于FL存在许多有效的替代治疗方法，以及CAR-T细胞疗法在制造和成本方面的复杂性， CAR-T细胞疗法不太可能用于FL的一线治疗，目前在该领域也没有正在进行的研究。相比之下，由于BsAbs在FL的后线治疗中取得了成功，具有长期反应和相对较低的长期毒性，因此已经开展了多项研究以评估它们在一线治疗中的应用。这些试验既研究BsAbs作为单药治疗，也研究其与传统化疗免疫治疗的联合应用。由于未经系统治疗的患者比经过多次预处理的患者拥有更健康的T细胞，因此人们希望早期使用BsAbs能够改善与利妥昔单抗相比的长期预后。

II期研究初步数据表明，BsAb单药治疗在治疗有症状、肿瘤负荷高的FL患者的一线治疗中是安全的。例如，在一项纳入78名患者的II期试验中评估了皮下注射莫妥珠单抗。除了注射部位反应的发生率较高（69%，均为1级）和CRS（54%，其中95%为1级，且主要发生在初始治疗周期）外，其他毒性相对较低。值得注意的是，患者的反应率极高，ORR为95%（CR为80%），即使在高危亚组（FLIPI≥3、3A级或SUVmax≥13）中也得以保持。但这些反应的长期结果，包括反应的持久性，仍有待观察。

其他研究则在对反应不佳的患者中评估了BsAbs联合其他药物。在BrUOG-401研究中，患者接受皮下注射莫妥珠单抗，并在未达到CR的患者中额外使用来那度胺。同样，在另一项研究中，未在8个周期后达到CR的患者可以接受6个周期的维泊妥珠单抗和奥妥珠单抗治疗。

鉴于II期研究中令人印象深刻的结果，目前正在进行更大规模的III期研究。III期OLYMPIA-1研究的初步结果表明，odronextamab单药治疗对于符合GELF标准的高危FL（定义为FLIPI≥3）是安全的。在13名患者的先导安全性研究中，未观察到剂量限制性毒性。尽管大多数患者（13名中的8名）出现CRS，但所有CRS均为1级。令人鼓舞的是，在12名可评估安全性的患者中，所有患者均达到CR。同样，III期OLYMPIA-2研究正在进行中，评估odronextamab联合化疗（CHOP或环磷酰胺、长春新碱和泼尼松[CVP]）与R-CHOP/R-CVP在未经治疗的患者中的比较。最后，III期MorningLyte研究正在将患者随机分配到莫妥珠单抗联合来那度胺序贯莫妥珠单抗维持治疗，对比抗CD20单克隆抗体联合化疗（CHOP或苯达莫司汀）序贯CD20单克隆抗体维持治疗。这些试验的结果有望改变临床实践。

此外，正在研究包括将BsAbs与其他药物联合使用在内的新方法，为实现无化疗的联合治疗提供了可能性。一项小型II期研究中评估了莫妥珠单抗与来那度胺固定疗程（总共12个周期）的联合方案，并在27名患者中显示出高缓解率（ORR为89%，CR为82%）。半数患者出现CRS，但除了1例2级CRS外均为1级。使用类似方法，II期EPCORE-NHL-2试验的一个分支评估了epcoritamab联合来那度胺和利妥昔单抗（R2）。在41名患者中，几乎所有患者都缓解（ORR为95%，CR为85%）。中性粒细胞减少症（56%）和感染的发生率相对较高，其中63%的患者出现COVID-19疾病。与其他研究类似，约半数患者出现CRS，但主要是1级，且无需停用epcoritamab。基于这项研究，大规模的III期EPCORE-FL-1研究正在进行中，该研究将患者随机分配到epcoritamab联合R2治疗序贯epcoritamab维持治疗，并与单独使用R2进行比较。

人们也对使用BsAbs治疗具有低肿瘤负荷（LTB）的FL产生兴趣，目标是在早期实现长期缓解，甚至可能在部分患者中实现治愈。II期MorningSun研究展示了皮下注射莫妥珠单抗在该患者群体中的显著疗效。在60名可评估反应的患者中，ORR为95%（CR为83%）。尽管长期随访仍在进行中，但在数据截止时，48名患者仍保持CR，5名患者保持PR。毒性与以往研究一致，包括注射部位反应（70.3%，均为1-2级）和CRS（47%，其中83%为1级）。目前正在进行的III期SWOG 2308研究正在将患者随机分配到莫妥珠单抗或利妥昔单抗治疗组，结果令人期待。

MCL中CAR-T和双抗用于一线治疗

众所周知，具有高危疾病特征的MCL患者，包括母细胞/多形性形态、高Ki-67指数（≥30%）和TP53突变，对化疗免疫治疗的反应不佳，长期预后往往较差。例如，在一项研究中，具有母细胞/多形性形态的患者5年OS仅为38%。同样，另一项研究报道，TP53突变患者的中位OS为1.8年。

在R/R环境中，针对CD19的CAR-T细胞疗法和BsAbs在这些人群中均显示出疗效。例如，评估brexu-cel的ZUMA-2试验纳入了具有高危特征的患者，包括母细胞/多形性形态（31%）、TP53突变（17%）和高Ki-67指数（82%）。所有亚组均有反应，包括17名母细胞MCL患者的CR率为53%，6名TP53突变MCL患者的CR率为100%，以及37名Ki-67≥50%患者的CR率为76%。长期随访显示，许多患者持续缓解。最近的一项CIBMTR真实世界分析评估了brexu-cel治疗具有高危特征的患者的结局。中位随访时间为12.2个月，高危MCL患者与非高危MCL患者的CR率、12个月PFS和12个月OS相似。值得注意的是，TP53异常的患者死亡风险更高。因此，将巩固性CAR-T细胞疗法纳入高危患者的一线治疗中值得探讨，正如CARMAN研究和WINDOW-3研究。

与之类似，在评估格菲妥单抗的I/II期研究中，超过半数患者（53%）具有≥1个高危特征，28名患者的Ki-67指数≥30%，ORR为79%（CR为71%）。具有母细胞形态和TP53突变的患者数量有限（各为5名），但两组的CR率均为60%。鉴于这些有希望但有限的数据，研究正在调查一线BsAbs治疗，但通常与其他新药联合使用，例如伊布替尼或来那度胺和维奈克拉。与评估CAR-T细胞疗法的研究一样，这些研究的数据令人期待。

参考文献

Imran A. Nizamuddin et al. Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy and Bispecific Antibody Use in Earlier Lines of Treatment of Large B-Cell Lymphoma, Follicular Lymphoma, and Mantle Cell Lymphoma. Am Soc Clin Oncol Educ Book 45, e473302(2025). DOI:10.1200/EDBK-25-473302

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