导读

免疫检查点抑制剂（如抗PD-1疗法）对某些癌症效果显著，但其有效性高度依赖于肿瘤的基因特征。其中，错配修复缺陷（MMRd） 的肿瘤因其携带成千上万个基因突变（尤其是插入/缺失突变，即indels），从而产生大量异常蛋白（新抗原），极易被免疫系统识别，因此对免疫治疗异常敏感。然而，大多数肿瘤属于错配修复功能完整（MMRp）类型，它们通常对免疫治疗耐药。本研究旨在解决一个核心问题：能否通过外力干预，将原本对免疫治疗耐药的MMRp肿瘤，改造成像MMRd肿瘤那样对免疫治疗敏感的“热肿瘤”？来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的Luis Diaz Jr团队在Cancer Cell杂志上发表题为Induction of a mismatch repair deficient genotype by tailored chemical mutagenesis in experimental models of cancer的论文。研究团队设计了一条新颖的思路：使用化学药物模拟MMRd的基因型，从而诱导出其免疫原性强的表型。在动物实验中，TMZ、顺铂联合抗PD-1治疗显著提高了免疫治疗耐药的小鼠存活率，增强T细胞浸润，并特异性下调肿瘤Msh2表达。一项针对18例MMRp难治性结直肠癌患者的初步临床研究虽未观察到肿瘤缩小，但在患者血液游离DNA中成功检测到MMRd特征，证明了该策略在人体中的可行性。该研究为逆转免疫耐药提供了新范式：通过化学诱变“创造”免疫原性，为扩大免疫治疗受益人群带来了新的转化方向（Cancer Cell.2025 Jul 14;43(7):1313-1327.e10. doi: 10.1016/ j.ccell.2025.05.010）。

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