慢性鼻窦炎伴鼻息肉是一种常见的上呼吸道慢性炎症性疾病，全球约有百分之二至四的人口受其影响，患者常表现为鼻塞、流涕、头痛和嗅觉减退等症状，严重影响生活质量。尽管现有治疗手段包括局部或全身性皮质类固醇以及手术治疗，仍有相当一部分患者病情未能得到有效控制，这类患者被归类为未控制的慢性鼻窦炎伴鼻息肉。近年来研究发现，该疾病存在不同的炎症内型，其中以嗜酸性粒细胞浸润为特征的亚型称为嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉，其诊断标准为组织活检中嗜酸性粒细胞计数每高倍镜视野不少于五十五个，这一指标也与疾病复发风险和严重程度密切相关。在发病机制中，胸腺基质淋巴细胞生成素作为一种上皮细胞源性细胞因子，在环境刺激和炎症因子作用下产生，并通过激活树突细胞、第二型先天淋巴细胞和辅助性T细胞等免疫细胞，促进白细胞介素4、5、9和13等第二型细胞因子的释放，从而启动和放大第二型免疫反应。目前针对未控制慢性鼻窦炎伴鼻息肉的生物制剂主要靶向免疫球蛋白E、白细胞介素4、5或13等下游分子，而针对上游调控因子如胸腺基质淋巴细胞生成素的阻断策略在慢性鼻窦炎伴鼻息肉治疗中的临床证据尚不充分。

为评估抗胸腺基质淋巴细胞生成素单克隆抗体CM326在未控制慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者中的安全性和有效性，研究团队设计了DUBHE试验，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的1b/2a期临床研究。该试验共纳入八十四名符合条件的患者，所有患者均伴有双侧鼻息肉且在接受鼻用皮质类固醇治疗后症状仍未控制，其中百分之五十六有鼻息肉手术史，百分之六十二有全身性皮质类固醇使用史，百分之三十三合并哮喘。研究采用分层随机化方法，根据基线鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞计数将患者分为嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉和非嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉两个亚组，其中每两周给药组进一步按鼻息肉评分是否大于等于五分进行分层，而每四周给药组仅纳入鼻息肉评分大于等于五分的患者。患者被分配至四个治疗组：每两周注射CM326 220毫克组四十人、每两周注射安慰剂组二十人、每四周注射CM326 220毫克组二十人以及每四周注射安慰剂组四人。

在十六周双盲治疗期后，所有患者转入开放标签期，继续接受CM326每两周或每四周治疗三十六周，最后进行十二周随访观察。研究期间所有患者均使用莫米松鼻喷雾剂作为背景治疗。主要研究终点包括CM326的安全性以及在嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者中第十六周时鼻息肉评分较基线的变化，次要终点涵盖非嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者的鼻息肉评分变化、药效学生物标志物水平和免疫原性评估，探索性终点则包括鼻塞评分、总症状评分、二十二项鼻鼻窦结局测试评分、宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试评分和Lund-Mackay CT评分等患者报告结局和客观指标的变化。安全性监测贯穿整个六十四周研究周期，涵盖治疗期间出现的不良事件、生命体征、实验室检查和心电图等指标。统计分析采用全分析集和安全性集，连续变量使用t检验或Wilcoxon秩和检验，分类变量采用描述性统计，未对多重比较进行校正。

在安全性方面，CM326表现出良好的耐受性，整个研究期间所有治疗中出现的不良事件均为轻度或中度，未发生与药物相关的死亡事件。双盲治疗期内，各治疗组的不良事件发生率相近，最常见的不良事件为新冠肺炎和上呼吸道感染，这与研究期间中国新冠疫情流行背景相符。在六十四周观察期内，每两周给药组中有四例患者出现药物相关不良事件，每四周给药组中有一例，所有事件均较轻微且缓解。严重不良事件发生率较低，每两周给药组一例（肾结石和膝关节韧带损伤），每四周给药组两例（社区获得性肺炎和输尿管结石），经评估均与试验药物无关。仅有两例患者因不良事件中止治疗，一例因双盲期出现药物相关过敏性皮炎，另一例因开放标签期发生与治疗无关的原发性胆汁性胆管炎。在整个研究过程中未检测到抗药物抗体阳性，表明CM326免疫原性较低。

疗效结果显示，在每两周给药组中，嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者接受CM326治疗后鼻息肉评分较安慰剂组显著改善，第十六周时平均差异为负一点二分，具有统计学意义，且该改善从第四周首次评估时即开始显现，并持续至开放标签期和随访期。相比之下，每四周给药组中嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者虽也观察到鼻息肉评分下降趋势，但组间差异未达统计学显著性。对于非嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者，无论每两周或每四周给药方案，CM326治疗均未带来鼻息肉评分的显著改善。在开放标签期，原安慰剂组患者转为CM326治疗后迅速出现鼻息肉评分下降，其改善幅度与双盲期CM326治疗组相当，且疗效在治疗结束后十二周内仍得以维持。

图1 DUBHE随机临床试验中的患者流程图

此外，CM326每两周治疗还显著改善了嗜酸性慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者的多项次要终点指标。第十六周时，二十二项鼻鼻窦结局测试评分较安慰剂组平均降低一点二五分，显示患者生活质量获得具有临床意义的改善；Lund-Mackay CT评分平均下降五点一分，反映鼻窦炎症程度减轻；总症状评分呈现下降趋势；嗅觉识别测试评分虽未达统计学显著性，但显示出改善倾向。这些获益在长期治疗过程中持续存在，且停药后十二周内未见疗效减退。药效学生物标志物分析显示，CM326每两周治疗显著降低外周血嗜酸性粒细胞计数，组织嗜酸性粒细胞浸润也明显减少，同时血浆白细胞介素5和白细胞介素13浓度较安慰剂组显著下降，而血清总免疫球蛋白E、胸腺和活化调节趋化因子及骨膜蛋白水平未见明显变化。

值得注意的是，血浆游离胸腺基质淋巴细胞生成素浓度在CM326治疗组中迅速下降，该效应贯穿五十二周治疗期，并在停药后反弹。研究还通过事后分析探索了基线血浆胸腺基质淋巴细胞生成素水平作为疗效预测生物标志物的潜力，受试者工作特征曲线下面积为零点七七，确定三百三十飞克每毫升为最佳截断值。在基线胸腺基质淋巴细胞生成素高于此水平的患者中，CM326每两周治疗带来鼻息肉评分显著改善，平均差异达负一点七五分，同时这些患者在鼻塞评分、总症状评分、嗅觉识别测试评分、二十二项鼻鼻窦结局测试评分和Lund-Mackay CT评分等终点均表现出更大程度的改善，外周血和组织嗜酸性粒细胞计数以及血浆白细胞介素13水平下降也更明显。而基线胸腺基质淋巴细胞生成素水平较低的患者则未从CM326治疗中获得显著疗效。

图2 ECRSwNP或nonECRSwNP患者NPS相对于基线的随时间变化

综上，抗胸腺基质淋巴细胞生成素单克隆抗体CM326在未控制慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者中具有良好安全性和耐受性，尤其对嗜酸性亚型患者展现出显著临床疗效。每两周给药方案能有效改善鼻息肉评分、生活质量和影像学表现，并持续降低第二型炎症生物标志物水平。基线血浆胸腺基质淋巴细胞生成素水平可能作为预测CM326治疗反应的潜在生物标志物，有助于识别最可能从该治疗中获益的患者群体。这些发现为CM326在慢性鼻窦炎伴鼻息肉领域的进一步临床开发提供了重要依据，支持开展更大样本量的确证性研究。尽管本研究存在样本量有限、未进行多重比较校正以及人群以汉族为主等局限性，但作为概念验证试验，它为靶向胸腺基质淋巴细胞生成素的治疗策略在慢性鼻窦炎伴鼻息肉管理中的应用奠定了坚实基础。

原始出处：

Xian, M., Lan, F., Yan, B., Shen, S., Liu, S., Wan, L., Song, X., Jiang, L., Jiang, Y., Xue, J., Chen, J., Su, L., Ye, J., Yang, Y., Fang, H., Tan, G., Zhang, Q., Qu, S., Wei, X., Luo, X., Xu, Y., Yu, S., Xiao, Z., Liu, F., Li, Q., Zhang, Y., Xie, Y., Wang, L., Yang, G., Yan, H., Zhao, G., Chen, B., Wang, C., & Zhang, L. (2025). An anti-TSLP monoclonal antibody for uncontrolled CRSwNP: the DUBHE randomized clinical trial. Nature Communications, 16, 8607. https://doi.org/10.1038/s41467-025-63682-x

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Tags： DUBHE 试验新数据：CM326治疗未控制慢性鼻窦炎伴鼻息肉，疗效持续且停药不减退