虽然ICIs可以显著提高一些患者的生存率，但大多数患者并不能从这些治疗中获益。这些不良反应归因于以耐受性树突状细胞、骨髓抑制细胞和调节性T细胞为特征的免疫抑制性肿瘤微环境(TMEs)。然而，目前尚无临床可用的方法通过改变TME来改善对ICI的反应。最近报道，全身给予高免疫原性mRNA纳米颗粒可诱导细胞因子/趋化因子反应，从而重置全身和肿瘤内的免疫环境，使耐药肿瘤对ICIs敏感。此外，COVID-19 mRNA疫苗也能诱导细胞因子分泌，目前已有多例患者在接种COVID-19 mRNA疫苗后肿瘤自发消退的病例报告。然而，COVID-19 mRNA疫苗对免疫治疗的影响尚不清楚。

在这项研究中，美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心Steven H. Lin团队发现临床上可用的针对非肿瘤相关抗原的 mRNA 疫苗是有效的免疫调节剂，能够使肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）敏感。相关工作以“SARS-CoV-2 mRNA vaccines sensitizetumours to immune checkpoint blockade”为题发表在Nature。

【文章要点】

一、通过COVID-19疫苗接种提高癌症患者生存率

作者探讨了COVID-19 mRNA疫苗接种与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和转移性黑色素瘤患者接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗预后的关联。在NSCLC队列中，180名患者在ICI治疗开始100天内接种了COVID-19 mRNA疫苗，704名患者未接种。调整各种混杂因素后发现，疫苗接种组患者的中位生存期 (OS)明显延长，3年OS率也显著提高。在黑色素瘤队列中，43名患者在ICI治疗开始100天内接种了疫苗，167名未接种。疫苗接种组患者的中位OS、36月OS和无进展生存期均显著优于未接种组。总之，本研究结果表明，NSCLC和黑色素瘤患者在ICI治疗期间接种COVID-19 mRNA疫苗可显著改善预后，为这些肿瘤患者的免疫治疗带来新的启示。

图1 通过COVID-19疫苗接种提高癌症患者生存率

二、RNA-LNPs以IFN-I依赖的方式启动抗癌免疫

作者在小鼠肿瘤模型中验证了临床观察到的COVID-19 mRNA疫苗与免疫检查点抑制剂(ICI)联合治疗效果，并探讨了相关的作用机制。作者合成与辉瑞/BioNTech疫苗相同的mRNA构建体，将其包裹入脂质纳米颗粒(LNPs)制备成与临床制剂相似的制剂。在小鼠黑色素瘤(B16F0)和肺癌(LLC)模型中，mRNA-LNP疫苗与ICI联合治疗明显优于单一疗法。机制研究发现，mRNA-LNP疫苗通过激活双链RNA感受器MDA5，诱导I型干扰素信号通路发挥抗肿瘤作用，而IL-1信号通路并不重要。阻断I型干扰素受体IFNAR1可完全抑制mRNA-LNP疫苗与ICI联合的抗肿瘤效果。总之，这些动物实验结果验证了临床观察，为COVID-19 mRNA疫苗与ICI联合治疗的免疫机制提供了新的证据。

图2 RNA-LNPs以IFN-I依赖的方式启动抗癌免疫

三、RNA-LNPs产生肿瘤反应性T细胞，增加肿瘤细胞上PD-L1的表达

进一步研究表明，mRNA-LNP 疫苗能大幅激活和扩张 CD8+ T 细胞，包括效应和效应记忆 T 细胞亚群，并上调 PD-1 的表达，表明快速激活 T 细胞反应。通过 MHC-I 四聚体染色和抗原诱导活化标记(AIM)实验，作者证实这些 CD8+ T 细胞能识别多种黑色素瘤相关抗原，具有肿瘤特异性。在肿瘤微环境中，mRNA-LNP 疫苗与 ICI 联合治疗可大幅增加肿瘤浸润的 PD-1 阳性 CD8+ T 细胞。同时，mRNA-LNP 疫苗还可显著上调肿瘤细胞 PD-L1 的表达，这种效应依赖于 I 型干扰素信号通路。综上所述，mRNA-LNP 疫苗通过激活 APC 促进肿瘤抗原交叉提呈，从而诱导肿瘤特异性 CD8+ T 细胞的快速扩张和浸润肿瘤，同时增加肿瘤细胞 PD-L1 的表达，最终与 ICI 联合发挥强大的抗肿瘤免疫效应。

图3RNA-LNPs产生肿瘤反应性T细胞，增加肿瘤细胞上PD-L1的表达

四、COVID-19 mRNA疫苗与肿瘤上PD-L1表达增加和临床结果改善相关

临床研究表明，COVID-19 mRNA疫苗在人体内激发快速的I型干扰素和其他抗炎因子反应，并促进APC和T细胞的激活。在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，接种mRNA疫苗100天内的患者，其肿瘤PD-L1表达水平较未接种疫苗的患者平均高24%，接种100天后的患者高41%。在这些NSCLC患者中，接种疫苗者达到PD-L1 TPS ≥50%的比例较未接种者高29%，这一临床阈值可能影响治疗决策。在包括多种肿瘤类型的广泛患者群体中，接种mRNA疫苗100天内的患者，PD-L1 TPS平均高37%。在获得ICI治疗的广泛肿瘤患者中，接种任何COVID-19疫苗100天内的患者OS显著优于未接种者。综上所述，这些临床数据支持了前述动物实验发现的机制假说:COVID-19 mRNA疫苗通过刺激广泛的抗炎因子反应和激活肿瘤特异性T细胞，增强肿瘤对ICI治疗的敏感性，从而提高临床疗效。

图4COVID-19 mRNA疫苗与肿瘤上PD-L1表达增加和临床结果改善相关

【结论与展望】

免疫疗法有望提供具有长期记忆的系统性抗癌治疗，防止复发。然而，ICIs的免疫治疗依赖于预先存在的抗癌免疫，这在大多数患者中是不存在的。mRNA疫苗最近被认为是一种很有前途的策略，可以产生抗癌免疫，从而放大ICIs的作用。在这里，作者使用靶向COVID-19刺突蛋白的mRNA疫苗来证明mRNA疫苗与ICI联合提高生存率的机制，即使mRNA不编码肿瘤抗原。RNA-LNPs引发全身APC激活，导致高度激活的肿瘤特异性T细胞扩增。当与ICIs联合使用时，这些T细胞介导肿瘤消退。总之，作者的研究结果表明，临床可用的靶向非肿瘤抗原的mRNA疫苗是有效的免疫调节剂，能够使肿瘤对ICIs敏感。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09655-y

Tags： 新冠疫苗+免疫检查点抑制剂治疗癌症，登上Nature！