摘 要

目的：肝硬化以慢性炎症为特征，常并发营养不良。预后营养指数（Prognostic Nutritional Index, PNI）和骨骼肌指数（Skeletal Muscle Index, SMI）等营养指标，与炎症性疾病的结局相关。我们旨在评估PNI单独及联合SMI诊断肝硬化营养不良的效能，并探讨其预后意义。

设计与方法：研究回顾性分析2018年1月至2023年12月期间于我院收治的住院肝硬化患者临床数据。营养状态分别通过PNI（<28.85）、PNI-SMI（PNI或SMI任一降低）和全球领导人营养不良倡议（Global Leadership Initiative on Malnutrition, GLIM）标准定义。SMI通过第三腰椎CT扫描量化。使用敏感性、特异性和曲线下面积（AUC）评估诊断性能。采用Cox回归和Kaplan-Meier分析评估与一年死亡率的关联。

结果：根据不同标准确定的营养不良患病率存在显著异质性：PNI为26.72%，PNI-SMI为56.11%，GLIM标准为51.14%。被归类为营养不良的患者表现出较差的临床参数和较高的一年死亡率。PNI-SMI组合在检测营养不良方面表现出良好的诊断性能，敏感性为75.51%，特异性为80%，AUC为0.774。多因素Cox分析表明，所有三种营养不良标准均与一年全因死亡率独立相关，风险比（HRs）分别为2.56、4.20和7.20。

结论：PNI，特别是与SMI联合时，为失代偿期肝硬化的营养和预后评估提供了一个相对简化且准确的工具。这种组合方法可在临床实践中作为GLIM标准的实用补充或替代，并有望通过针对性营养干预改善预后。

关键词：肝硬化；营养不良；预后营养指数（PNI）；骨骼肌指数（SMI）；全球领导人营养不良倡议（GLIM）

一、引 言

肝硬化作为慢性肝病的晚期阶段，与慢性炎症密切相关，其特征是免疫通路的持续激活和细胞因子失调，这会加剧肝损伤和全身并发症。这种炎症环境不仅加速疾病进展，并且破坏代谢稳态，导致营养不良和肌肉减少，这些都是临床结局的关键决定因素。研究显示，肝硬化患者的营养状况、炎症标志物和预后之间存在相互作用，这突显了对营养风险分层工具的需求^[1]。

肌肉减少症（肌少症）被认为是肝硬化患者营养不良的核心组成部分，是一种以骨骼肌含量、力量和功能下降为特征的肌肉骨骼疾病。美国肝病研究协会（AASLD）实践指南将其简明定义为肌肉含量的丧失，其患病率估计约为14％-55%^[1]。肌少症可通过握力（HGS）和骨骼肌指数（SMI）评估，其中第三腰椎-SMI（L3-SMI）已被确立为定义肌少症和评估营养状况的可靠指标。大量研究证实其与不良预后和生存率降低相关。

预后营养指数（PNI）是一个简明客观的指标，反映潜在的炎症和营养状况，其计算基于血清白蛋白和淋巴细胞计数，最初是作为与手术风险相关的营养状况预测因子而提出的^[2]。近年来，PNI被认为可以独立预测多种疾病的预后，包括自身免疫性疾病、心脏病、肾脏疾病、2型糖尿病和胃肠道肿瘤，同时也有研究强调了其与肝病预后的关系^[3]。然而，PNI仅依赖于实验室参数，缺乏人体测量学数据。因此，我们假设将PNI与SMI这两种参数相结合，通过协同方式反映炎症负荷、营养缺乏和肌肉消耗，从而对失代偿期肝硬化的营养状况进行更准确和全面的评估。

本研究采用GLIM标准作为诊断营养不良的金标准^[4]，评估PNI作为单一指标及与SMI定义的肌少症联合使用以识别营养不良患者的诊断价值，并探讨其对预后的影响。

二、对象与方法

1. 研究队列

这项单中心回顾性研究连续纳入天津医科大学总医院消化内科住院的肝硬化患者。

▼ 纳入标准：

（1）根据病史、实验室检查、影像学数据和/或肝活检诊断为肝硬化的成年患者；

（2）因肝硬化相关并发症（如腹水、肝性脑病或食管胃底静脉曲张）住院；

（3）在住院前3个月内或住院期间有腹部CT扫描。

▼ 排除标准：

（1）存在慢加急性肝衰竭；

（2）原发性肝细胞癌或肝外恶性肿瘤；

（3）严重认知障碍或肝性脑病妨碍GLIM评估；

（4）拒绝参与定期随访。最终分析共纳入262例住院患者。

2. 研究变量

收集患者人口统计学特征（性别、年龄）、肝硬化病因、失代偿临床表现以及实验室指标（包括全血细胞计数、肝功能、肾功能、凝血功能和电解质）。Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分被用作评估肝功能严重程度的指标。腹水患者的体重需根据其严重程度调整为干体重（即重度腹水减15%，中度10%，轻度5%）；合并外周水肿者额外再减5%。

① PNI计算

PNI使用以下公式计算：10 × 血清白蛋白（g/L）+ 5 × 总淋巴细胞计数（10⁹ /L）[3]。

② 肌肉含量减少评估

纳入患者进行腹部CT扫描，采用标准化协议以确保图像采集的一致性。采用基于MATLAB的开源软件（版本R2010a；MathWorks Inc）分析图像。SMI通过计算第三腰椎水平的肌肉面积（cm²）并除以患者身高（米）的平方（m²）来确定。鉴于缺乏公认的针对不同种族肌肉含量减少的标准，我们采纳既往研究中基于预后的SMI截断值，将肌肉含量减少定义为男性SMI < 46.96，女性SMI < 32.46[5]。

③ 联合PNI和SMI评估营养状况

先前的经验认为联合PNI和SMI在疾病预后方面对于营养评估具有更优的效能。在本研究中，我们将影像学参数SMI作为血清学标志物PNI的有益补充，将营养不良定义为PNI降低或SMI降低任一情况存在。

④ GLIM标准应用

营养不良的诊断遵循GLIM标准，采用两步法[4]。首先，使用皇家自由医院营养优先工具（RFH-NPT）进行初步营养风险筛查。RFH-NPT评估参数包括管饲、基线体质指数（BMI）水平、液体潴留（腹水/水肿）的存在、非自愿体重减轻、食物摄入量以及过量液体对食物摄入的影响。RFH-NPT评分≥1的患者接受进一步的营养评估。

随后，应用GLIM标准确认营养不良诊断，该标准要求至少满足一项表现型标准和一项病因学标准。表现型标准包括过去6个月内非自愿体重减轻>5%或超过6个月>10%；低BMI（kg/m²）；以及肌肉含量减少。

对于亚洲人群，低BMI定义为<70岁者<18.5 kg/m²，≥70岁者<20 kg/m²。肌肉含量评估遵循前述基于SMI的相同标准。病因学标准包括食物摄入减少和炎症负荷。对于炎症活动的识别，选择了中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）>5这一与多种不良结局相关的指标。

3. 研究结局

本研究的主要终点是一年随访期内的全因死亡率。对于一年时间点仍存活的受试者，记录为删失数据。

4. 统计分析

连续变量以中位数及相应的四分位数表示，分类变量以频数（比例，%）表示。连续变量的差异使用Mann-Whitney U检验进行分析。分类数据比较使用Fisher精确检验或卡方检验。为评估一年全因死亡率，每个营养标准生成了时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线。使用Youden指数确定PNI的最佳截断值，划分为高PNI组和低PNI组。Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较不同营养组别之间的一年生存情况。构建三个多因素Cox比例风险模型，以评估单独PNI、PNI联合SMI以及GLIM营养不良标准的风险比（HRs）。采用Cohen's κ统计量来量化PNI与GLIM营养不良标准之间以及PNI联合SMI与GLIM标准之间的诊断一致性。P值小于0.05提示统计学显著性。统计分析使用Zstats (https://www.medsta.cn/software) 和SPSS软件进行。

三、结 果

1. 按营养状态分层的人口统计学和临床特征

本研究最初纳入了532例住院肝硬化患者，最终262例满足数据收集、营养评估和后续随访方案。该队列以男性为主（53.44%），中位年龄63岁。肝硬化病因包括酒精相关性肝病/非酒精性脂肪性肝炎（32.44%）、慢性病毒性肝炎（23.66%）、免疫相关疾病（26.34%）和隐源性肝硬化（17.56%）。失代偿特征包括：腹水（65.65%）、HE（8.4%）、食管胃底静脉曲张（70.99%）和感染（19.08%）。中位CTP评分为8分。

基于死亡或存活的二分类结局PNI的ROC曲线下面积（AUC）确定为0.611，对应的敏感性为79.1%，特异性为45.9%。PNI的诊断截断值为28.85，低于此值即营养不良，占总病例的26.72%。当通过PNI和SMI联合标准评估营养不良时，共147例，占队列的56.11%。使用RFH-NPT进行初步营养风险评估，随后使用GLIM标准进行明确诊断，确定134例营养不良，对应患病率为51.14%（图1）。

图1 肝硬化患者中使用三种标准评估营养不良的重叠情况

2. 不同营养评估方式下营养不良与营养良好患者的临床特征比较

与营养良好组相比，通过PNI、PNI联合SMI以及GLIM标准分类为营养不良的患者，其腹水和感染的患病率更高，同时NLR、血清白蛋白和总胆红素水平更差（P<0.05）。此外，通过PNI联合SMI或GLIM标准识别的男性患者中营养不良发生率显著升高，并且与肌少症患病率增加相关（P <0.05）。另外，仅通过PNI识别为营养不良的患者年龄较大，通过PNI-SMI组合或GLIM标准判定为营养不良的患者则表现出显著降低的BMI值（P < 0.05）。

3. PNI及PNI-SMI复合指标与GLIM标准的一致性

PNI-SMI复合指标表现出不逊于GLIM标准的诊断准确性，其敏感性为82.84%，特异性为71.87%，AUC为0.774。衡量与GLIM标准一致性的κ系数非常稳健，为0.850（P<0.001）。相比之下，PNI作为单一指标的诊断效能欠佳。

4. 营养评估策略对肝硬化患者一年生存率的影响

Kaplan-Meier生存分析显示，在所有三种标准下，营养不良患者的一年全因死亡率均显著升高（图2）。单因素分析表明，肝性脑病、食管胃底静脉曲张、感染、白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、血清白蛋白、总胆红素、肌酐、CTP评分和营养不良与长期死亡率相关。多因素分析证实，这些营养标准均能独立预测一年全因死亡率，且HR值顺序递增。时间依赖性ROC曲线分析显示，三种营养评估标准的AUC分别为0.625（敏感性：79.1%，特异性：45.9%）、0.658（敏感性：80.3%，特异性：51.2%）和0.733（敏感性：86.9%，特异性：59.7%），预测能力逐渐增强（图3）。

图2  生存曲线显示了根据三种营养不良标准住院肝硬化患者在一年全因死亡率方面的比较

图3 时间依赖性ROC曲线展示了三种营养不良标准对肝硬化住院患者一年全因死亡率的预测能力

四、讨 论

肝硬化患者营养状况的恶化与肝功能不全的进展，以及肝硬化相关的合并症密切相关。在失代偿期肝硬化中，营养不良的发生率显著升高甚至超过50%，并且是死亡率的独立预后标志物。因此，准确识别这部分患者对于采取针对性治疗策略至关重要。

在本研究中，采用了三种不同的方式来评估营养状况：单独PNI、PNI联合SMI以及GLIM标准。分别有26.72%、56.11%和51.14%的患者被归类为营养不良。GLIM定义的营养不良患病率（51.14%）与先前关于失代偿期肝硬化报告的结果一致。然而，基于PNI定义的营养不良率较低。这种差异可归咎于本研究采纳基于死亡结局的严格截断值（PNI <28.85），而非常用的PNI <40^[2]。

近期关于肝硬化人群的研究显示，用于预测死亡率的最佳PNI截断值约为35^[3]，这表明与无显著肝损伤的人群相比，晚期肝病恶化的促炎内环境、合成功能障碍引起的低白蛋白血症，以及淋巴细胞减少为特征的免疫失调（麻痹），需要更低的PNI针对预后进行校正。也就是说，虽然PNI <40能够识别一般的营养风险，但下调阈值至30对于识别高死亡风险的肝硬化患者更具特异性。我们的结果也证实，即使相应营养不良患病率下降，但PNI <28.85仍能显著预测一年全因死亡，提升其在失代偿期肝硬化中的效用。

关于预后价值，我们的多因素分析显示，单独由PNI、PNI-SMI复合指标或GLIM标准定义的营养不良，均与2~7倍的死亡风险增加显著且独立相关。PNI是反应炎症和营养状态的一个简单而客观的指标。在本研究中，PNI值低于28.85作为营养不良的诊断阈值，一年死亡率的诊断敏感性为79.1%，特异性为45.9%，AUC为0.611。值得注意的是，联合PNI和SMI预测肝硬化患者的预后表现更佳，AUC提升至0.658。该结果与既往多项研究一致，表明将SMI与PNI整合对预后判断具有显著的增量价值。尽管本研究聚焦于一年死亡率，但现有证据表明，这些营养指标在识别远期不良结局方面同样具备重要潜力，值得进一步探讨其在肝硬化长期预后评估中的持续应用价值。

营养不良筛查的根本目标在于改善患者结局。在肝功能相对保留的患者中，一旦诊断为营养不良，其一年死亡率可高达 20%，而接受规范化营养治疗的患者则可能实现零死亡，两者形成明显差异。当采用GLIM标准作为参考标准时，相较单独使用PNI的诊断一致性欠佳，而联合SMI后一致性显著提高。

这表明，尽管PNI与预后密切相关，它可能仍不足以全面反映营养水平的实际情况。因此对于低PNI的患者，应审慎评估通过营养干预可能带来的潜在获益。PNI-SMI 组合与 GLIM 定义的营养不良高度吻合，可作为营养评估和预后判断的可靠工具。

在资源受限、无法开展专业营养评估的场景，或需要对失代偿期高危患者进行连续监测时，提供了一种简便、客观且可重复的替代方案。特别是在已常规进行腹部CT检查的失代偿期肝硬化患者中，PNI-SMI兼具快速初筛和预后评估的双重优势。若涉及病因探讨或复杂病例的深入诊断，GLIM仍是当前的金标准。PNI-SMI与GLIM二者互为补充，兼顾效率与严谨性，有助于临床医生根据实际需求选择最合适的工具，实现个体化营养评估与干预。

PNI-SMI组合通过同时反映系统性炎症与肌肉特异性分解代谢，显著提高了肝硬化患者营养不良的诊断准确性。PNI以血清白蛋白（反映肝脏合成功能及蛋白–能量状态）和淋巴细胞计数（体现免疫储备与慢性炎症负荷）为核心参数，将炎症与营养失衡整合为一个综合指标^[3]；SMI则通过影像学直接量化骨骼肌含量，其下降与高氨血症、胰岛素抵抗及线粒体功能障碍密切相关，这些机制共同促进肌蛋白合成抑制和蛋白水解激活。

PNI-SMI联合应用，将基于血液指标的PNI与体现肌肉结构/组成变化的SMI相结合，契合了GLIM标准所提出的“表型与病因”双轨诊断框架，因此与GLIM的一致性较高 (κ=0.85)。AASLD 2021指南已强调营养治疗是肝硬化全程管理的关键组成部分^[1]。

对于同时存在PNI和SMI降低的患者，推荐实施“抗炎-增肌”双靶点干预策略：一方面可应用Omega-3脂肪酸或免疫营养制剂以抑制细胞因子介导的分解代谢；另一方面，应提供足量蛋白质并结合阻抗运动，以促进肌肉合成与结构重塑。今后仍需开展前瞻性研究，不断积累该策略相关的循证医学证据，推动这一二元模式转化为可推广的临床路径，最终优化肝硬化患者的营养治疗实践。

本研究存在局限性。首先，单中心、观察性设计易导致选择偏倚，外推性受限。其次，尽管我们的PNI阈值28.85源自ROC曲线分析并与先前的生存研究一致，但异于学界公认的最佳PNI截断值^[3]。第三，随访期间肝硬化治疗方案差异可能混杂生存结局，且缺乏长期追踪数据以描绘动态预后轨迹，混杂效应被进一步放大。最后，PNI与SMI虽在失代偿期肝硬化中展现显著预后价值，但其指导营养治疗的潜在获益及价值尚需干预性研究验证。

五、结 论

在肝硬化背景下，识别和诊断营养不良需采用多维度方法，强调评估工具应兼具客观性与临床实用性，以推动有效且可行的营养评估。PNI是预测肝硬化患者一年生存率的有效指标，其与SMI的结合不仅提升了预后判断的准确性，也进一步优化了营养评估的精准度。为改善患者结局并提高生活质量，应将营养筛查、评估及干预视为肝硬化综合管理中不可或缺的常规组成部分。

【参考文献】

[1] LAI J C, TANDON P, BERNAL W, et al. Malnutrition, Frailty, and Sarcopenia in Patients With Cirrhosis: 2021 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases [J]. Hepatology, 2021, 74(3): 1611-44.

[2] BUZBY G P, MULLEN J L, MATTHEWS D C, et al. Prognostic nutritional index in gastrointestinal surgery [J]. Am J Surg, 1980, 139(1): 160-7.

[3] XIE Y, HE C, WANG W. Prognostic nutritional index: A potential biomarker for predicting the prognosis of decompensated liver cirrhosis [J]. Front Nutr, 2022, 9: 1092059.

[4] CEDERHOLM T, JENSEN G L, CORREIA M, et al. GLIM criteria for the diagnosis of malnutrition - A consensus report from the global clinical nutrition community [J]. Clin Nutr, 2019, 38(1): 1-9.

[5] HOU L, DENG Y, FAN X, et al. A Sex-Stratified Prognostic Nomogram Incorporating Body Compositions for Long-Term Mortality in Cirrhosis [J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2021, 45(2): 403-13.

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