近年来，随着免疫治疗在肝细胞癌（HCC）治疗领域的快速发展，其在改善患者长期生存方面的潜力逐渐显现。然而，临床实践中依然面临诸多挑战，其中最为突出的便是免疫治疗应答率低与耐药问题频发。现有研究显示，肝癌患者对免疫治疗的客观缓解率普遍仅为20%–40%，多数患者在治疗4–8个月后出现疾病进展，提示免疫耐药已成为制约疗效提升的关键瓶颈。

近日，肝胆相照平台特邀中国人民解放军总医院第五医学中心孟繁平教授围绕如何应对治疗过程中出现的免疫耐药这个核心问题进行了深入阐述，并将精华整理成文，以飨读者。

肝胆相照平台：孟教授，您在报告中重点探讨了“肝癌免疫治疗的临床瓶颈”。在您看来，当前制约疗效提升的最核心瓶颈是什么？针对这一瓶颈，您认为有哪些有潜力的破局方向？此外，免疫耐药也是临床实践中的棘手难题。能否请您分享，近期研究在肝癌免疫耐药方面有哪些新的发现？临床上可以采取哪些新型联合策略来逆转或延缓耐药？

孟繁平教授：目前制约肝癌免疫治疗在临床应用中最大的问题，就是免疫治疗的耐药。当前肝癌一线推荐的几项关键临床研究，无论是IMbrave150研究中Atezolizumab联合Bevacizumab（A+T）方案，还是IMbrave150研究中ORIENT-32研究中Sintilimab加Bevacizumab类似药的“双抗”组合，亦或HIMALAYA研究中的Tremelimumab加Durvalumab的“双免”组合，还是CARE-301的“双艾”联合治疗等，这些获得指南推荐和药物批准的、以免疫为基础的联合治疗方案，其关键临床指标其实都非常相似。

总体来看，这些研究的客观缓解率（ORR）大多在20%到40%之间，也就是说，起始治疗时，只有大约三分之一的患者能够获得应答。而即便起初有效，这些患者的疗效也并非能够长期维持，通常在治疗4到8个月左右便会出现耐药现象，也就是我们所说的无进展生存期（PFS）仅有4到8个月。因此，这类患者的总体生存期（OS）并不理想，平均约为20个月左右，大多数研究结果显示其生存时间普遍不超过两年。

因此，目前肝癌免疫治疗面临的一个非常大的瓶颈，就是免疫耐药问题。而这种免疫耐药又可分为原发性耐药和继发性耐药。所谓原发性耐药，指的是患者一开始对免疫治疗无应答；而继发性耐药则是指患者在最初治疗有效、但经过数月后再次出现疾病进展、疗效丧失的情况。

从免疫治疗的基本机制来看，肝癌的免疫耐药可归纳为三个主要方面，也就是我们通常所说的“3C机制”。

第一个“C”代表抗原隐藏（antigen concealment）。免疫治疗的核心在于识别并攻击表达肿瘤特异性抗原的细胞。而肿瘤细胞为了逃避免疫系统攻击，往往通过多种机制减少或隐藏自身抗原的表达。当我们施以有效的免疫治疗后，那些对治疗敏感、表达抗原较多的细胞被优先清除，随后存活下来的往往是不再表达或抗原表达较少的细胞群体，从而导致免疫治疗逐渐失效。

第二个“C”是免疫抑制性微环境（immune constraint）。肿瘤会通过多种途径塑造免疫抑制的肿瘤微环境，削弱免疫系统的效应功能。肿瘤微环境中存在多种免疫抑制性细胞，包括髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关中性粒细胞（TANs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等。这些细胞在肿瘤释放的细胞因子（如IL-10、TGF-β等）调控下，会进一步释放免疫抑制性因子，抑制效应性T细胞的杀伤功能，从而削弱免疫治疗的作用。

第三个“C”是细胞保护（cell protection）。肿瘤细胞本身也会通过基因表达的改变，激活多种抗凋亡与抗杀伤机制，从而抵御效应T细胞释放的穿孔素、颗粒酶等杀伤分子，形成自我保护，进一步导致免疫耐药。

综上所述，肝癌免疫治疗的不佳应答可分为原发性和继发性两种类型，其机制主要包括抗原表达减少、免疫微环境抑制以及肿瘤细胞自身抵抗性增强这三方面。针对这三个机制，我们可以在肿瘤免疫治疗的经典“七步法”框架下，提出相应的对策。

1 首先，针对肿瘤细胞抗原表达减少的问题，我们需要增强免疫系统对肿瘤抗原的识别。

传统局部治疗手段（如消融、放疗、介入治疗等）通过直接杀伤肿瘤细胞，能够促使肿瘤细胞坏死裂解，从而释放大量新抗原，诱导更强的免疫反应。

近年来，一种更具前景的方法是溶瘤病毒治疗。特别是在近期发表于Nature和Cell杂志的两篇重磅研究中，溶瘤病毒在肝癌免疫治疗中的潜力得到了充分验证。过去溶瘤病毒主要用于直接杀伤肿瘤，而新研究通过在病毒中整合特定基因片段，使溶瘤病毒感染肝癌细胞后诱导其表达新的抗原。

例如，Cell刊登的研究中，将猪源病毒基因片段整合入溶瘤病毒，使其感染人肝细胞后诱导出“异种排斥”反应，从而触发强烈的免疫攻击，对肿瘤形成再杀伤。这一机制为我们提供了新的方向。

此外，个体化的mRNA肿瘤疫苗也正在探索中。研究者通过提取患者肿瘤mRNA，筛选出特异性抗原表位，并制成个体化疫苗用于回输治疗，在小样本研究中已显示出一定疗效。

因此，在针对免疫耐药的第一个方向上，增加肿瘤抗原识别的最具前景策略包括溶瘤病毒治疗和mRNA个体化疫苗，其中溶瘤病毒在临床可及性方面具有更大优势。

2 第二个方向，是针对免疫微环境的抑制状态，重新激活T细胞的效应功能。

根据肿瘤免疫治疗的“三信号”理论：第一信号为抗原识别（MHC-TCR），第二信号为共刺激信号（如CD28-CD80/CD86），第三信号为细胞因子信号（如IL-2、IFN等。我们可以通过外源性补充第三信号来改善免疫反应。

例如，复旦大学附属中山医院的一项研究，在PD-1抑制剂耐药的肝癌患者中联合应用干扰素治疗，结果显示治疗安全性良好，且约40%的患者重新获得疗效。然而，由于我国多数肝癌患者伴有肝硬化，干扰素使用受限，副作用较大。

针对这一问题，罗氏公司研发了白介素-2（IL-2）前体药物，其在外周不活化，到达肿瘤局部后再被转化为活性IL-2，从而减少全身不良反应并增强局部T细胞激活，这一策略在未来具有较大潜力。

此外，微生态疗法（如粪菌移植，FMT）也是一个值得关注的方向。早在2020年和2021年，已有研究在黑色素瘤患者中证实，免疫治疗失败后给予应答良好者的粪菌制剂，可使约30%的无应答患者重新获得疗效。由于FMT安全、简便、可及性强，未来在肝癌免疫耐药中的应用也极具潜力。

另一方面，对于因免疫微环境抑制导致T细胞失活的患者，还可考虑采用过继性T细胞治疗，例如CIK细胞、γδT细胞、CAR-T或TCR-T疗法。这些疗法可通过外源性增强免疫系统杀伤能力，与PD-1抑制剂联用时可显著延长PFS。虽然此类疗法受限于操作复杂度与成本，目前多见于小样本研究，但其方向具有重要临床价值。

3 除此之外，抗炎治疗也是当前备受关注的一个研究方向。

肝癌本质上是一种慢性炎症相关肿瘤，长期炎症刺激导致细胞基因异常表达积累，最终癌变。因此，抑制炎症反应有可能成为改善免疫治疗耐药的重要策略。过去的研究多集中于单独使用抗炎药物，而未与免疫治疗联用，也较少进入临床阶段。

直到去年，Science发表了两篇重要研究，分别针对淋巴瘤和肺癌，探索了PD-1抑制剂联合JAK抑制剂的疗法。结果显示，无论在初治还是二线耐药患者中，该联合均能显著改善PFS并延缓耐药发生。其中，在PD-1耐药的黑色素瘤患者中，联合JAK抑制剂可使近50%的患者重新获得疗效。

这一结果对肝癌免疫治疗具有重要启示。尽管目前JAK抑制剂尚未在肝癌中获批应用，但我们团队已在肝癌小鼠模型中开展了PD-1/CTLA-4免疫治疗联合JAK抑制剂的实验。结果显示，联合治疗安全性良好，小鼠状态改善明显，肿瘤缩小显著。我们证实，在免疫耐药后联合JAK抑制剂确实可显著提高免疫疗效。

下一步，我们计划在肝癌患者中启动JAK抑制剂联合免疫治疗的临床研究，若能获得同样的疗效结果，将为突破肝癌免疫耐药提供新的治疗思路。

综上，针对肝癌免疫治疗耐药问题，目前已有多种可探索的策略，包括通过溶瘤病毒或mRNA疫苗增加抗原识别、通过细胞因子或微生态调节改善免疫微环境、采用过继性T细胞增强免疫效应，以及通过抗炎药物逆转免疫抑制等。这些方向均为未来肝癌免疫治疗的新希望。

肝胆相照平台：实现肝癌免疫治疗的精准化是突破瓶颈的关键。在寻找高效、普适的生物标志物方面，目前有哪些值得关注的新进展？

孟繁平教授：其实今天在会议上，也有不少专家提到类似的问题。总体而言，我们目前关注的核心有两个层面：第一，如何识别哪些患者更可能从免疫治疗中获益；第二，当治疗过程中出现免疫耐药时，应当采取何种策略加以干预和纠正。

在起始阶段，也就是治疗开始之前，我们希望能够识别出哪些患者属于对免疫治疗应答良好的人群。近年来，张泽民院士、樊嘉院士等团队在肝癌领域开展了大量单细胞测序研究，揭示了免疫应答不佳患者的一系列免疫学特征。例如，这类患者体内有效的效应性CD8⁺和CD4⁺ T细胞数量减少，而抑制性免疫细胞如Treg细胞、MDSC、肿瘤相关中性粒细胞（TAN）或肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等则显著升高。不过，这些研究虽然在机制层面非常重要，但对于临床一线医生而言，其可操作性仍有限。因为我们无法对每位患者都进行肿瘤穿刺或单细胞测序，无论在成本还是技术层面都难以实现。

其实，在我前面提到的两篇非常重要的文章中，即JAK抑制剂联合PD-1抑制剂在淋巴瘤和肺癌患者中用于初治及经治阶段的研究，研究者也进行了相关的临床前和临床数据分析，对应答者与无应答者进行了多因素比较。这些分析给了我们非常有价值的提示。

这两篇文章有一个共同结论：我们可以通过一些简单易得的炎症指标来判断患者对免疫治疗的敏感性。研究中常用的炎症指标包括白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）等。其中，尤其是IL-6和NLR这两个指标，在临床常规检查中即可获得，具有很高的实用性。研究发现，若患者基线的炎症指标较高，往往提示其对免疫治疗的应答较差；相反，如果这些炎症指标较低，则更可能对免疫治疗产生良好应答。因此，在治疗开始前，我们完全可以通过这些炎症指标来初步评估患者对免疫治疗的潜在敏感性。

此外，这两项研究还发现，如果患者的炎症指标较高且免疫治疗应答不佳，那么在治疗方案中加入JAK抑制剂等抗炎药物，降低炎症水平后，免疫治疗可以重新起效。这一发现对我们理解和应对免疫治疗耐药患者具有重要启示。也就是说，当我们发现出现免疫耐药的患者伴有高炎症状态时，可以考虑通过一些抗炎治疗策略来改善免疫治疗效果。

虽然JAK抑制剂目前尚未在所有患者中普及，但临床上我们已有多种成熟可用的抗炎药物。例如糖皮质激素、非甾体抗炎药（NSAIDs）及COX抑制剂等，这些药物的安全性与可控性均已得到验证。对于炎症指标较高的免疫耐药患者，我们完全可以尝试在规范范围内联合此类药物，以改善治疗反应。

当然，像JAK抑制剂这类新型药物，还需要更多临床队列数据的支持，一旦有更多研究结果发表，未来在临床上的推广应用将更为稳妥。但在当前阶段，依据患者具体情况，联合应用COX抑制剂或低剂量糖皮质激素等抗炎药物，是符合临床规范且具有现实可行性的策略。

总结来说，对于目前肝癌免疫治疗中的耐药问题，从免疫学角度和单细胞测序层面，我们已经积累了大量高质量数据，但临床可操作性仍有限。而通过临床上易获得的炎症指标（如IL-6、中性粒淋巴比值等），我们现在已经能够较为便捷地评估患者对免疫治疗的应答状态及耐药风险。同时，也为我们提供了新的思路，即针对炎症状态较高的患者，联合使用临床上已批准、成本较低的抗炎药物，与免疫治疗配合使用，可能是一种现实且有效的治疗选择。

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