心血管疾病是全球范围内的首要致死原因，而急性心肌梗死是其最凶险的表现形式。及时恢复血供的再灌注治疗是挽救生命的基石，但随之而来的心肌缺血再灌注损伤（MIRI），却成为制约疗效的关键瓶颈。其病理过程复杂，涉及氧化应激爆发与新型细胞死亡途径的交互作用，传统单一疗法往往捉襟见肘。

近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院张文斌/赵静/邱福宇团队在国际知名期刊 Theranostics上发表了题为 “Precision targeting of FDX1-mediated cuproptosis by a ROS-responsive hydrogel for myocardial ischemia-reperfusion injury treatment” 的研究论文。该研究创新性地将“铜死亡”这一前沿细胞死亡机制与心肌局部氧化应激相整合，构建了一种可注射的活性氧（ROS）响应型水凝胶。该水凝胶能够在损伤区域智能识别并精准释放抗氧化剂与靶向基因药物（图1），形成“双路协同”治疗策略：一方面迅速清除爆发的ROS，减轻氧化损伤；另一方面通过特异性沉默基因铜死亡关键调控因子FDX1，从源头阻断铜离子介导的心肌细胞死亡通路。该研究实现了在时间与空间维度上对MIRI的精准协同干预，为临床防治这一难题提供了新思路与系统解决方案。文章第一作者为浙江大学博士研究生胡嘉怡和博士后包晓益。本研究工作得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等的资助。

图1 ROS响应水凝胶OD@G4CAsi-FDX1的设计示意图及其协同治疗MIRI的机制

【文章要点】

本研究通过整合生物信息学分析与实验验证，系统阐释了铜死亡通路在心肌缺血再灌注损伤中的关键作用。团队通过对GEO数据库进行转录组分析，首次发现"铜离子响应"基因集在缺血再灌注早期即呈现显著富集。后续实验证实，再灌注后心肌组织中总铜含量显著升高，且通过铜离子特异性探针检测发现具有更强氧化毒性的单价铜离子（Cu⁺）发生特异性累积，而二价铜离子（Cu²⁺）水平相应降低。机制研究揭示，线粒体铁硫簇蛋白FDX1在此过程中发挥核心调控作用，该蛋白不仅作为铜离子还原酶催化Cu²⁺向Cu⁺的转化，更直接诱导三羧酸循环关键酶二氢硫辛酰胺乙酰转移酶发生异常寡聚化，最终通过破坏细胞能量代谢稳态引发铜死亡这一新型调节性细胞死亡（图2）。

图2 MIRI模型中铜代谢紊乱与FDX1驱动的线粒体损伤

基于上述机制发现，研究团队设计并构建了一种具有活性氧响应特性的可注射水凝胶递送系统。该体系以第四代聚酰胺胺型树枝状大分子为载体，通过分子自组装同时包封天然抗氧化剂咖啡酸与FDX1特异性小干扰RNA，形成具有明确纳米结构的复合物。随后通过动态希夫碱反应与氧化葡聚糖进行共价交联，构建具有三维网络结构的水凝胶。该材料不仅表现出适宜的可注射性和快速自愈合能力，更能特异性响应病理微环境中过量的活性氧而发生可控降解，实现治疗组分的时空特异性释放（图3）。 

图3 ROS响应水凝胶的构建、表征与智能释放行为

在动物模型验证中，该治疗体系表现出优越的转化潜力。通过心肌原位单次注射，近红外荧光成像显示水凝胶在梗死区域可持续滞留72小时以上，确保治疗组分的缓释递送。分子水平检测证实治疗组心肌组织中FDX1的转录与翻译水平均显著下调，且DLAT异常寡聚化受到明显抑制（图4）。

图4 水凝胶的体内滞留、靶向释放与FDX1基因沉默验证

这些分子层面的改善最终转化为显著的心脏保护效应：超声心动图显示左心室射血分数和整体纵向应变等心功能参数明显改善，组织学染色证实梗死面积显著减小，心肌纤维化程度和炎症细胞浸润均得到有效控制，从分子、细胞到器官水平完整验证了该治疗策略的有效性（图5）。

图5 ROS响应水凝胶治疗显著改善MIRI后心脏结构与功能

【结论与展望】

本研究构建的新型活性氧响应水凝胶（OD@G4CAsi-FDX1）通过动态希夫碱键实现双药协同递送，创新性地建立了"抗氧化-抗铜死亡"的协同治疗范式：ROS触发水凝胶降解，同步释放咖啡酸（直接清除ROS）与si-FDX1（抑制铜死亡关键驱动因子），双途径阻断氧化应激与铜离子代谢紊乱的恶性循环。动物实验证实，该体系能显著改善心脏射血功能、缩小梗死面积、抑制心肌纤维化。该体系具有显著的临床转化潜力，其可注射特性适配心肌局部给药方式，且降解周期与心肌修复进程匹配，未来可进一步拓展至心肌梗死、心力衰竭等缺血性心脏病的综合治疗领域，为心血管疾病治疗提供新一代智能递送平台。

原文链接：

https://www.thno.org/v16p1281.htm

 

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