既往，关于间歇性禁食（IF）和生酮饮食（KDs）的基础、临床前和临床研究显著增多，与自由进食或无长时间禁食的卡路里限制（例如，包括早餐、午餐和晚餐的常规进食模式）不同，IF 的特点是重复经历零或极低能量摄入的时期，这种方法能有效耗尽肝脏糖原储备，并刺激酮体（KB）的产生，包括β-羟基丁酸（BHB）和乙酰乙酸，在人类中，从葡萄糖代谢切换到酮体代谢大约需要禁食 12h。几乎所有 IF进食模式（框1）都具有在生酮和非生酮状态之间进行循环代谢转换（CMS），而 KDs 和 热量限制（CR）CR 可能不涉及。由此，在2025年3月，Mark在Nature metabolism发表了一篇题为《The cyclic metabolic switching theory of intermittent fasting》的文章，提出了间歇性饮食的周期性代谢转换理论：推测 IF 的有益作⽤源于禁⻝期间适应性细胞应激反应通路的激活，随后在进食期间激活细胞生长和可塑性通路；IF引起的某些⽣物学反应与总能量摄⼊⽆关，IF 的健康受益可能超越连续 CR 或无 CMS 的 KDs 所带来的益处，这得益于酮体β-羟基丁酸的信号传导功能、线粒体适应、自噬和 mTOR 通路相互激活、内分泌和旁分泌信号传导、肠道菌群和昼夜节律生物学之间的独特相互作用。CMS 理论可能对未来基础研究、临床试验、药物干预的开发以及健康生活方式实践可能具有重要意义。

框1：常用的实验和控制饮食模式

参与适应周期性代谢转换的信号通路

CMS 模型提出，足够长时间的禁食以触发酮体生成，会导致适应性细胞应激反应通路的激活，而细胞生长通路则受到抑制；在恢复期（进⻝）便促进细胞⽣⻓和可塑性的通路发挥作⽤（图1和图2）。该模型表明，在代谢挑战和恢复期激活的细胞信号通路以相互协调的⽅式作⽤。在数周、数⽉乃⾄数年的时间⾥，这些相互作⽤增强了细胞功能、可塑性和恢复⼒。CMS 模型以体育锻炼研究为基础，该研究阐明了在运动和恢复期被激活或抑制的细胞内和细胞间信号通路。

图1：间歇性禁食（IF）在生酮空腹状态和非生酮进食状态之间循环转换的机制，如何增强细胞弹性和可塑性，促进健康，以及预防或逆转疾病

图2：细胞、组织、器官系统和⽣物体适应 CMS （TRE）的时间过程模型

细胞内信号通路

伴侣蛋⽩：研究报道，⼤⿏肝细胞中热休克蛋⽩ 70(HSP70) 的⽔平会随着衰⽼⽽下降，⽽热量限制/限时饮食 (CR/TRE) 可以阻⽌这种下降。在接受隔日进食（ADF）喂养 3个⽉的⼤⿏中，HSP70 和GRP78伴侣蛋⽩⽔平在⼤脑⽪层突触末梢中升⾼，⻓期接受CR的⼈类⻣骼肌中HSP70和GRP78的⽔平也会升⾼。

氧化损伤：CR/TRE 的另⼀个显著作⽤是降低氧化损伤引起的蛋⽩质、DNA 和脂质的⽔平。这部分是由于 NRF2 通路的激活、抗氧化酶表达的增加以及氧化修饰分⼦的去除或修复所致。CR/TRE还能刺激多种组织中的碱基切除DNA修复通路。

⾃噬和mTOR：⾃噬是⼀个⾼度协调的过程，受损的蛋⽩质和细胞器被运送到溶酶体，其受损成分被破坏，⽽未受损的成分（例如氨基酸和膜脂质）被回收利⽤。⻓期禁⻝会刺激⾃噬，⽽mTOR则会受到抑制。对⾃噬和mTOR的研究与以下观点⼀致：重复的禁⻝和进⻝循环可以通过防⽌受损细胞成分的积累来增进健康，同时促进细胞⽣⻓和改善器官功能。

多胺：有报道称，禁食开始后12-14h内，循环中的精胺水平会升高，精胺能刺激小鼠的自噬，选择性地阻断精胺的产生，会消除TRE（每天禁食16h）预防多个器官系统功能与健康指标随年龄下降的能力。

Sirtuins：NAD 依赖性蛋白脱乙酰酶 SIRT1 和 SIRT3已被证实与CR和IF的抗衰老和疾病调节作用有关。在营养供应减少的情况下，SIRT1 脱乙酰化核组蛋白，从而上调增强细胞应激抵抗力的基因。SIRT3位于线粒体中，可脱乙酰化数百种蛋白，从而以增强能量效率、增强应激抵抗力和支持线粒体自噬及线粒体生物合成的途径影响其功能。SIRT3 的蛋白靶点与IF对细胞应激抵抗的有益作用相关，包括参与抗氧化、乙酰辅酶 A 和脂肪酸代谢、蛋白质质量控制以及凋亡抵抗的成分。

线粒体信号传导：在运动和休息的重复循环过程下，肌肉细胞中的线粒体数量增加，这种线粒体生成受转录调节因子 PGC-1α的控制。CR/TRE 上调 PGC-1α，并促进啮⻮动物⻣骼肌和肝脏中的线粒体⽣物合成。据推测，线粒体对IF禁⻝和进⻝阶段的反应是通过线粒体⾃噬清除受损线粒体，同时促进健康线粒体的增殖实现的。

内分泌和旁分泌信号：禁⻝期间，⼏种内分泌信号分⼦的循环⽔平会升⾼。本⽂简要探讨了⽣⻓素释放肽、脂联素、成纤维细胞⽣⻓因⼦ 21 (FGF21) 和 Klotho基因在禁食中发挥的作用。⽣⻓素释放肽是胃细胞在禁⻝后产⽣的⼀种激素，在实验动物和⼈类的禁⻝期间，其⽔平会升⾼。在⼩⿏中，⽣⻓素释放肽可增强海⻢神经发⽣，⽽注射⽣⻓素释放肽抗体会抑制神经发⽣。⽣⻓素释放肽还可以介导禁⻝对免疫系统的影响，因为它可以抑制⼈类T细胞和单核细胞中促炎细胞因⼦的产⽣，并可在衰⽼过程中增强胸腺中T细胞的产⽣；脂联素在禁⻝期间从脂肪细胞中释放，通过抑制巨噬细胞中肿瘤坏死因⼦的产⽣并刺激单核细胞中抗炎细胞因⼦IL -10 的产⽣来抑制炎症，在IF后，⾎浆脂联素⽔平会升⾼，缺乏脂联素的⼩⿏在衰⽼过程中会加速胰岛素抵抗并过早死亡；FGF21在肝脏中产⽣，并在禁⻝期间释放到⾎液中，有证据表明 FGF21可以延⻓⼩⿏的寿命，禁⻝期间缺乏蛋⽩质摄⼊会刺激 FGF21 表达，⽽不是减少能量摄⼊；研究表明，Kl（klotho）基因突变会导致⼩⿏过早衰⽼综合征，包括衰⽼细胞积聚、肾功能障碍、动脉硬化、⾼⾎压、⾎管⽣成受损和⻣质疏松症。

硫化氢和⼀氧化氮：这些⽓体在细胞中响应代谢应激⽽产⽣，并作为旁分泌因⼦发挥作⽤。硫化氢通过酶促和⾮酶促过程产⽣，在线粒体功能和抗氧化中发挥重要作⽤；⼀氧化氮介导⼀系列对局部能量代谢变化的⽣理反应，包括⾎管舒张和突触可塑性，两周的极低能量饮⻝可以通过⾎管内⽪细胞释放⼀氧化氮的机制降低⾼⾎压患者的⾎压，一氧化氮也可能是响应禁食和间歇性禁食而刺激线粒体生物合成的重要信号。

β-羟基丁酸是⼀种“fastokine”

酮体β-羟基丁酸（BHB）由肝细胞释放到⾎液中，越来越多的证据表明 BHB 作⽤于全⾝和⼤脑的细胞，增强其功能和恢复⼒。BHB 作为⼀种快速因⼦，介导整个器官系统对禁⻝的适应。BHB 可以激活G蛋⽩偶联受体，改变核组蛋⽩的⼄酰化状态，并可能直接改变蛋⽩质功能。BHB的动物和⼈类研究已证明，膳⻝补充 BHB 对⾝体有益。在败⾎症⼩⿏模型中，在给予细菌脂多糖前⼝服 BHB可抑制全⾝炎症以及肾脏和⼼脏功能障碍。此外，BHB 可预防 AD ⼩⿏模型的癫痫发作和死亡，改善⼼肌梗死猪模型的⼼脏炎症并改善⼼脏功能，并延⻓转移性癌症⼩⿏的⽣存期。由于这些实验是在⻝⽤富含碳⽔化合物饮⻝的动物⾝上进⾏的，因此其益处可能与 BHB 的信号传导功能有关，⽽⾮细胞能量来源转换后的继发效应。

⽣酮饮食可能会影响那些不受 CR 影响或受 CR 影响极⼩的信号通路，⽽⽆需进⾏代谢转换。因此，在 CR、IF 和 KDs 研究中测量⾎液 BHB ⽔平⾮常重要。了解 BHB ⽔平是否升⾼、何时升⾼以及升⾼多少有助于深⼊了解生酮的⼲预效果，理论上，可以通过选择性阻断肝脏⽣酮作⽤来辨别⽣酮作⽤对 CR 和 IF 对细胞和器官系统影响的具体贡献。

肠道微生物群

除了上述信号通路外，有证据表明肠道微⽣物在IF对健康的影响中也发挥着作⽤。在⼩⿏和⼈类中，禁⻝会增加利⽤宿主肠道菌群数量，同时减少依赖的菌群数量。这种转变会导致短链脂肪酸 (SCFA) 的产⽣增加，例如⼄酸盐、丁酸盐和丙酸盐。这些微⽣物反应与肠道黏膜和免疫功能的变化以及减少炎症有关。当小鼠处于ADF（禁食-进食周期）状态时，它们肠道细菌组成发生变化，乙酸和乳酸水平升高，这些效应与白色脂肪组织的褐变、胰岛素抵抗的改善、肥胖和肝脏脂肪变性有关。当小鼠肠道菌群被耗竭时，ADF对脂肪细胞的有益作用产生抵抗，而将ADF小鼠的粪便细菌移植到菌群耗竭的小鼠体内，可以恢复脂肪褐变并改善代谢健康。在多发性硬化症的小鼠模型中，ADF 抑制了疾病进程和临床症状，这些效应与肠道乳杆菌科和拟杆菌科物种的富集以及肠道相关T细胞的抗炎转变有关。将 ADF小鼠的粪便移植给自由进食的小鼠，可以改善疾病进程，这表明肠道菌群在ADF的有益作用中起着关键作用。在相同的多发性硬化症模型中，KDs通过肠道中BHB的机制改善了疾病。因此，IF可以引起肠道菌群的变化，这些变化至少在部分上介导了IF对代谢和免疫健康的有益效果。

一些关于人类IF的随机对照试验已经发现其对肠道菌群的影响。在一项针对代谢综合征患者的 8 个月随机对照试验中，IF减少了脂肪质量，将肠道菌群物种转变为产生短链脂肪酸的种类，并降低了血浆脂多糖水平。多项研究表明，IF对肠道菌群的影响与能量摄入相关性不高。在一项随机对照试验中，比较了 TRE和 CR对超重或肥胖人群肠道菌群和身体成分的影响，发现TRE增加了益生菌种类的丰度和短链脂肪酸水平。与持续CR相比，PMF（部分时间禁食）使超重或肥胖人群的肠道症状改善程度和菌属丰度提升更显著。另一项研究比较了 TRE/CR（40%能量限制）或每周一次 48h禁食对小鼠皮下植入的结直肠癌细胞的肠道菌群和生长的影响，发现CR/TRE 和每周 48h禁食均抑制了肿瘤生长，但仅 CR/TRE 使肠道中双歧杆菌双歧亚种丰度增加；使用抗生素消除肠道细菌几乎完全消除了 CR/TRE 的抗肿瘤作用，但 48h禁食的抗肿瘤作用没有影响。综合来看，这些发现揭示了IF对肠道微生物群的影响，以及这些微生物在 CR/TRE 和 ADF 对疾病过程的益处中所起的作用。

药理学模拟周期性代谢转换

IF或运动的健康益处能否通过药物⼲预获得？本研究描述了⼀些药物激活或抑制 CMS 理论中关键通路的临床前研究。

2-脱氧葡萄糖

葡萄糖类似物2-脱氧葡萄糖（2DG）全⾝给药后，会分布于全⾝和⼤脑，并转运蛋⽩⾄细胞。在细胞中，2DG 抑制糖酵解，并触发全⾝代谢向⽣酮作⽤的转变。在中⻛、帕⾦森病、阿尔茨海默症和癫痫的啮⻮动物模型中，间歇性（每⽇⼀次）服⽤2DG可保护⼤脑神经元免于功能障碍和退化。隔⽇给⼤⿏服⽤ 2DG 可改善其代谢和⼼⾎管健康指标，包括在6个⽉内显著降低⾎糖和胰岛素⽔平、⾎压和⼼率。在研究中，接受 2DG 治疗的⼤⿏体重没有减轻，表明⼼脏代谢健康指标的改善与总体能量摄⼊⽆关。与IF类似，2DG 也能抑制动物模型中的癌细胞⽣⻓。然⽽，通过膳⻝补充持续给予⾼剂量 2DG（0.4%）会导致⼤⿏寿命缩短，⽽较低剂量（0.25%）则⽆显著影响。与IF类似，间歇性给药导致CMS的影响尚未在寿命研究中进⾏测试。

雷帕霉素

通过抑制 mTOR 和上调⾃噬，雷帕霉素模拟了这些细胞对禁⻝的反应。⼤量研究报道了其对实验动物健康指标和疾病过程的有益影响，包括延⻓⼩⿏寿命、减少⼼肌梗死⼩⿏模型的⼼脏损伤和改善⼼脏功能以及抑制肿瘤⽣⻓，然⽽，持续抑制 mTOR会损害免疫功能。根据 CMS 模型对雷帕霉素间歇给药进⾏的临床前和临床评估可以揭⽰出既能抵抗疾病⼜不会产⽣持续抑制 mTOR 的不良后果的给药⽅案。

线粒体解偶联剂

低温和禁⻝会上调棕⾊脂肪细胞和其他细胞中线粒体解偶联蛋⽩ (UCP) 的表达。对神经元中 UCP 的研究表明，它们影响线粒体的⽣物合成、钙信号传导和突触可塑性，并可预防中⻛和帕⾦森病模型中的神经退⾏性变。虽然⾼剂量的解偶联剂具有毒性，但亚毒性剂量会引发适应性细胞应激反应途径，并可保护细胞免受代谢、氧化和蛋⽩质毒性应激的影响。针对受CR和IF影响的其他通路的药物也正在研究中，包括激活蛋⽩去⼄酰化酶、AMPK、抗氧化防御或⾃噬的药物。

⽣酮饮⻝和间歇性禁⻝对健康的相同和不同影响

KDs 通常因其高脂肪和低碳水化合物含量导致酮症。临床上，KDs可以抑制癫痫患者的癫痫发作。BHB 通过增强 GABA 能抑制神经元网络兴奋性，介导了IF和 KDs对癫痫发作的抑制作用。IF 和 KDs 还可以减少氧化应激和组织炎症，BHB 被认为介导了这些作用。KDs 或中链甘油三酯酮前体的给药已显示出酮症对多种健康指标和疾病过程的有益效果。然而，KDs 缺乏 CMS 可能导致健康结果劣于IF。KDs和IF在几个方面有所不同。KDs会导致 KB 水平持续升高，而IF涉及 CMS。由于KDs通常含有高蛋白，因此它们可能不会像 IF 的禁食期间那样导致 mTOR 通路相同程度的降低。mTOR 通路的持续激活可能会损害自噬，而自噬发生在多种慢性疾病过程中。KDs 也可能不会引发禁食引发的一些适应性内分泌和细胞反应，例如，KDs 会抑制生长素释放肽和脂联素水平，并可能损害这些激素对免疫系统和心血管系统的有益作用。

反对长期采用KDs的观点源于进化角度和流行病学调查研究。人类是杂食动物，进化过程中形成了采集和狩猎的能力，这一点从我们臼齿的结构可以证明—臼齿设计用于磨碎坚果、谷物和根茎，表明人类有着以植物性饮食为主的历史。KDs可能缺乏富含碳水化合物的蔬菜和水果中存在的有益植物化学物质。此外，地中海饮食和其他植物性饮食与健康寿命的延长有关。在日本冲绳、意大利撒丁岛等以超长寿命著称的地区，居民主要摄入来自全谷物和蔬菜的复合碳水化合物，而动物脂肪和蛋白质的摄入量相对较低，通常每天在8h内摄入所有食物，很可能经历了CMS。其他流行病学调查研究的结果也支持KDs可能对健康产生不利影响的观点。KDs研究通常缺乏与能量摄入相匹配的对照组。这一点很重要，因为KDs可以抑制饥饿感，而人类随机对照试验表明，KDs通常会导致体重减轻。了解饮食成分和能量限制对健康指标改善的相对贡献非常重要。另一个需要注意的问题是，生酮饮食的研究通常涉及只有几个月的短期干预期。在啮齿动物中，长期食用生酮饮食会导致过度体重增加、糖尿病、脂肪肝、认知障碍和寿命缩短。尽管生酮饮食可以导致某些健康指标在短期内得到改善，但通常包含与慢性疾病相关的食物，例如饱和脂肪含量高的食物。然而，富含 Omega-3 脂肪酸的鱼类和富含单不饱和脂肪酸的橄榄油的健康KDs可能会带来更好的健康结果。未来需要更多研究来全面了解IF和KDs在细胞和分子水平上的异同。

结论和未来方向

尽管IF在数周和数月内可以改善多种健康指标，但细胞和器官在个体代谢挑战和恢复期的反应尚不清楚。这需要分析基因和蛋白质表达以及细胞过程（如信号传导通路、细胞反应和自噬），并在禁食和进食期间的不同时间进行采样，以阐明所有细胞共有的反应和特定于某些细胞类型的反应。数周和数月内禁食和进食期间急性反应的整合及其对改善健康和增强疾病抵抗的影响仍不明确。分子生物学的最新技术进步，包括高通量转录组学、蛋白质组学和基因编辑，希望可以帮助解答这些问题。此外，在同一研究中很少比较不同的 IF 饮食模式。要优化 IF 作为生活方式改变和治疗效果，需要一项随机对照试验同时研究不同的禁食频率、持续时间和昼夜节律时间。

内分泌、旁分泌和微生物群介质在IF中值得进一步探索。已经明确，BHB可以调节基因表达和蛋白质功能，从而作为细胞和生物体对禁食反应的内分泌介质。对实验鼠的研究表明，运动和IF对代谢健康、身体机能和神经可塑性具有加合或协同作用。需要进一步研究以确定在禁食期间进入酮症状态后进行运动是否会影响运动对健康指标和身体机能的影响。CMS模型强调了在第二次禁食和或运动之前进行恢复期（进食、休息和睡眠）的重要性。多种因素可能影响小鼠研究结果向人类的转化，存在各种挑战，尽管如此，与临床前药物研究向人类随机对照试验转化极低的成功率相比，IF的成功率迄今为止仍非常显著。最近一项随机对照试验报告IF对患有多发性硬化症、脂肪肝和心脏病的人有积极影响，尤其是在衰⽼过程中，其大脑代谢和认知能⼒可能会得到显著改善。⻓期IF能否减少癌症复发并提⾼⽣存率仍有待确定。

述评

这篇文章提出了间歇性禁食（IF）的循环代谢转换（CMS）理论，为理解IF的健康益处提供了新的视角。文章详细阐述了IF如何通过在禁食和进食期间交替激活适应性细胞应激反应通路和细胞生长及可塑性通路，从而带来广泛的健康益处。这一理论不仅解释了IF在改善代谢健康、减轻炎症、增强认知功能等方面的效果，还强调了代谢转换在其中的关键作用。文章回顾了大量关于IF和生酮饮食（KDs）的研究，指出IF的健康益处可能超越了单纯的热量限制（CR）或持续的KDs，因为IF涉及周期性的代谢转换，而CR和KDs可能不涉及这种转换。作者提出，IF的益处可能与BHB的信号功能、线粒体适应、自噬与mTOR通路的相互激活、内分泌和旁分泌信号传导、肠道微生物组以及昼夜节律生物学等多个因素有关。这些因素的相互作用，使得IF在改善健康和延缓衰老方面具有独特的优势。

文章还讨论了IF对肠道微生物组的影响，指出IF可以改变肠道细菌的组成，增加短链脂肪酸（SCFAs）的产生，这些变化与改善代谢健康和免疫功能有关。此外，文章提出了BHB作为一种“fastokine”的概念，强调了BHB在调节基因表达、影响线粒体生物能量学和抑制炎症中的作用。总体而言，这篇文章为IF的研究提供了新的理论框架，强调了代谢转换在健康益处中的重要性。CMS理论不仅有助于解释现有研究结果，还为未来的基础和临床研究提供了指导，同时也为开发新的药理干预措施和健康生活方式实践提供了理论支持。未来的研究需要进一步探索IF在不同细胞类型和组织中的具体作用机制，以及如何将这些急性效应整合到长期的健康和疾病抗性中。

参考文献

Mattson MP. The cyclic metabolic switching theory of intermittent fasting. Nat Metab. 2025 Apr;7(4):665-678. doi: 10.1038/s42255-025-01254-5. Epub 2025 Mar 14. PMID: 40087409.

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