腹主动脉瘤(AAA)是一种常见的主动脉扩张性疾病，如同体内隐匿的“血管炸弹”，一旦破裂导致患者死亡率高达80%以上。目前，对于已发生明显扩张的大型AAA，临床主要依靠外科手术或腔内支架修复。而对于早期或小型AAA，仍缺乏有效药物干预手段。近年来，研究者逐渐认识到血管平滑肌细胞(VSMC)在AAA发生发展中扮演着核心角色。在AAA炎症微环境中，VSMC发生表型转化、凋亡加速，并分泌多种蛋白酶，共同推动血管壁结构破坏与瘤体形成。因此，维持VSMC稳态成为防治AAA的关键切入点。

2025年10月31日，北京大学医学部祁荣研究员团队与台湾卫生研究院裘正健研究员团队合作，在Hypertension杂志上在线发表了题为“MicroRNA-146a Prevents AAA Development Through Repressing VSMC Inflammation”的研究论文。该研究首次系统揭示了microRNA-146a (miR-146a)通过抑制IRAK1/TRAF6/NF-κB/NLRP3炎症信号轴，减轻VSMC炎症、凋亡及表型转化，从而阻止AAA的形成与进展；在血管局部补充miR-146a，可对AAA起到治疗作用。研究结果为AAA的疾病治疗提供了潜在新靶点与药物干预策略。 

研究团队首先通过GEO数据库分析发现，miR-146a是腹主动脉瘤组织中上调最显著的microRNA。临床样本和动物组织的验证显示，miR-146a在AAA患者及小鼠模型的血管平滑肌细胞中表达显著上调。为明确其功能，研究者构建了ApoE与miR-146a双基因敲除(DKO)小鼠，发现在血管紧张素II (AngII)诱导的小鼠AAA模型中，miR-146a缺失显著增加了AAA的发生率、主动脉扩张最大直径及破裂率，并加剧了血管弹性板降解与VSMC凋亡。

图1. miR-146a在人和小鼠AAA组织的VSMCs中显著上调

图2. miR-146a敲除加重AngII诱导的小鼠AAA

转录组学分析提示，miR-146a过表达可抑制包括“炎症反应”“NF-κB通路”在内的多条炎症相关信号通路。进一步的研究结果发现，miR-146a可直接结合并抑制IRAK1与TRAF6的表达，进而阻断NF-κB p65磷酸化及下游NLRP3炎症小体激活，最终降低IL-1β、IL-18等炎症因子释放。miR-146a模拟物可显著缓解TNF-α诱导的VSMC炎症、凋亡、去分化及细胞外基质降解。

图3. miR-146a通过与IRAK1和TRAF6结合，减轻TNFα诱导的VMSCs炎症

在疾病干预治疗方面，作者将miR-146a激动剂(agomir)载入Pluronic F127温敏水凝胶，直接涂抹于AAA小鼠的腹主动脉外壁，实现病变部位局部激动miR-146a。结果显示，局部用药组小鼠的腹主动脉扩张程度在14天内得到显著抑制，AAA最大直径较对照组减少近40%，血管壁弹性纤维排列更为完整，破坏程度明显减轻，而血管局部递送miR-146a拮抗剂(antagomir)则起到相反作用，加重AAA进展。研究结果进一步证实miR-146a具有体内治疗AAA的潜力。

图4. 局部递送miR-146a激动剂或拮抗剂可分别抑制或促进AAA进展

综上，该研究首次发现miR-146a通过靶向IRAK1/TRAF6维持血管平滑肌细胞稳态，抑制NF-κB/NLRP3驱动的血管平滑肌细胞炎症和表型转换。靶向miR-146a可能提供一种新的炎症调节方法，用于预防或减缓腹主动脉瘤扩张，特别是在无法进行手术干预的患者群体中。

摘要图.miR-146a维持VSMCs稳态抑制AAA进展

北京大学医学部祁荣研究员和台湾卫生研究院裘正健研究员为本文的并列通讯作者。北京大学医学部胡伟鹏博士生、王沁瑜硕士生及台北医学大学施佑宗助理教授为本文并列第一作者。该研究工作得到了国家科技部重点研发计划和台湾卫生研究院基金的资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.25133

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