在全球范围内，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的数量已超过3900万，随着联合抗逆转录病毒疗法（cART）的广泛应用，HIV感染者的预期寿命已显著延长，接近普通人群水平，然而，他们罹患癌症的风险仍然较高，其中肝细胞癌（HCC）作为一种非艾滋病定义性恶性肿瘤，其发病率在HIV感染者中持续上升，相对风险比未感染HIV者高出2至10倍。HIV感染者发生HCC的风险增加主要与病毒性肝炎共感染、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）以及酒精使用等因素密切相关，由于HIV和乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）共享传播途径，共感染现象十分普遍，加之cART的代谢副作用可能加剧胰岛素抵抗和肝脂肪变性，这些因素共同促进了慢性肝病和HCC的发展。此外，HIV感染者中酒精使用率较高，且即使低剂量饮酒也可能加速肝纤维化进程，进一步增加了HCC的易感性。在病理生理机制方面，HIV不仅通过免疫抑制间接影响肝病进展，还可能通过直接病毒效应参与肝细胞癌变过程，例如HIV蛋白Tat在小鼠模型中显示出促癌潜力，而慢性HIV感染导致的免疫衰竭、T细胞过度活化及系统性炎症也在肝细胞癌发生中扮演重要角色。

本综述采用系统性文献回顾方法，整合了多个数据库和真实世界研究的数据，旨在全面评估HIV感染者中HCC的流行病学特征、致病机制及临床管理策略。研究方法包括对现有观察性研究、队列分析和meta分析的综合梳理，特别关注了HIV感染者被排除在关键临床试验之外的情况，从而依赖真实世界证据来填补知识空白。在机制探讨方面，研究还引用了 preclinical 模型数据，如人源化小鼠实验，以阐明HIV在肝纤维化和肿瘤微环境塑造中的作用，同时结合临床病理学和免疫组化分析，比较了HIV感染者与未感染者的肿瘤组织样本，以揭示免疫细胞浸润和基因表达谱的差异。此外，通过多中心回顾性研究和国际联盟数据，评估了不同治疗方式在HIV感染者中的有效性和安全性，包括局部治疗、肝移植和系统性治疗等。

结果显示，HIV感染者中HCC的流行病学负担显著加重，在美国，其HCC风险是普通人群的2.8倍，且肝相关死亡率在非艾滋病相关死因中占比高达18%。全球范围内，HIV-HBV共感染率估计为7.6%，在注射毒品人群中甚至升至11.08%，而HIV-HCV共感染率在部分地区如东欧和中亚高达27%，这些共感染显著加速了肝纤维化和肝硬化进程，进而提高了HCC发生率。与此同时，MASLD在HIV感染者中的患病率约为30-40%，高于普通人群的14-30%，这主要归因于cART的代谢影响和HIV本身引起的胰岛素抵抗，使得MASLD相关HCC在全球HCC病例中占比约35%。在致病机制方面，HIV通过直接和间接途径促进肝细胞癌变，直接机制涉及HIV蛋白如Tat的潜在致癌作用，而间接机制则包括免疫抑制、慢性炎症和肝纤维化加速，其中CD4计数降低、HIV RNA水平升高以及长期病毒血症与HCC风险增加密切相关。即使在cART控制良好的情况下，HIV感染仍导致免疫衰竭，表现为PD-1、TIGIT、Tim-3等免疫检查点分子上调，T细胞功能受损，以及肿瘤微环境中调节性T细胞和耗竭CD8+ T细胞浸润增加，这些变化可能促进肿瘤免疫逃逸。

图1：HIV感染者慢性肝病发展的致病机制

在风险因素管理方面，针对HBV-HIV共感染，国际指南推荐所有HIV感染者进行HBV筛查，并根据血清学状态采取相应措施，例如对易感者接种乙肝疫苗，尽管疫苗反应可能较低，需采用更高剂量或额外剂次；对于活动性HBV感染，应尽早启动含替诺福韦的cART方案，以降低肝相关事件风险。对于HCV-HIV共感染，直接抗病毒药物（DAAs）在多数患者中可实现持续病毒学应答，但共感染者肝硬化进展风险仍是HCV单独感染的三倍，尤其在CD4计数较低时。酒精相关肝病的管理需结合筛查和干预，但HIV与酒精的协同效应可能加剧氧化应激和炎症，增加死亡率。MASLD的应对策略包括通过超声筛查肝脂肪变性和评估心血管代谢风险，并根据指南进行非侵入性肝病分期，同时需考虑cART方案的个性化调整以减少代谢副作用。

HCC筛查在HIV感染者中尤为重要，尽管其总体发病率低于成本效益筛查阈值（1.5%/年），但肝硬化患者仍需每6个月进行一次超声和甲胎蛋白监测。研究表明，PAGE-B评分可用于HIV-HBV共感染者的HCC风险分层，评分≥12者需接受筛查，而HCV治愈后肝硬化患者的HCC年发生率仍约1%，支持继续筛查。在治疗方面，早期和中期HCC的管理应遵循巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统，局部治疗如热消融和微波消融在cART控制良好的HIV感染者中效果与未感染者相当。肝切除手术并非HIV感染的绝对禁忌症，但CD4计数低于200 cells/μl可能影响预后，术前需评估HIV病毒载量和CD4水平，并咨询HIV专家以优化围手术期管理。肝移植在符合特定标准（如CD4≥100 cells/μl、HIV RNA<50 copies/ml）的HIV感染者中可行，其结局和HCC复发率与未感染者相似，但需注意药物相互作用，避免使用含蛋白酶抑制剂的cART方案。

对于晚期或不可切除HCC，系统性治疗的选择面临挑战，因为HIV感染者常被排除在关键临床试验外。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如索拉非尼在真实世界数据显示生存期可能较短，且与cART存在药物相互作用风险，尤其是通过CYP3A4代谢的TKI与蛋白酶抑制剂合用时，可能增加毒副作用。相比之下，免疫检查点抑制剂（ICIs）基于其不同代谢途径，与cART相互作用风险较低，真实世界证据表明，在HIV病毒载量控制良好（如<200 copies/ml）和CD4计数≥200 cells/μl的患者中，ICIs如pembrolizumab安全有效，且不显著影响HIV病毒学参数，但免疫相关不良事件发生率可能略高，需密切监测。此外，联合免疫治疗（如抗PD-1加抗CTLA-4）在HIV感染者中也显示出潜力，但针对HCC的具体数据仍有限。

图2：HIV感染者肝细胞癌发生的致病机制

在护理差异方面，HIV感染者面临多重挑战，包括乙肝疫苗接种率低、临床试验排除率高以及社会经济边缘化，这些因素共同导致治疗机会减少和预后恶化。特别是在资源有限地区，如撒哈拉以南非洲和东欧，诊断和治疗可及性差，加剧了健康不平等。未来方向应聚焦于将HIV感染者纳入临床试验，加强多学科协作，并开发针对性筛查工具，以优化HCC预防和管理策略。

原始出处：

Fulgenzi CAM, Dalla Pria A, Leone AG, et al. Hepatocellular carcinoma in people living with HIV. J Hepatol. 2025;83:971-981.

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Tags： J Hepatol：HIV 感染者肝细胞癌的流行病学、致病机制与临床管理