炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）作为全球范围内日益严峻的公共卫生挑战，其发病机制与基因、环境等密切关联。近年来，全基因组关联研究（GWAS）和测序技术的突破性进展，已系统揭示出200余个IBD易感基因位点，这些基因表型不仅决定了疾病易感性，更与疾病临床表型异质性、治疗反应差异及并发症风险存在显著相关性。与此同时，基于流行病学视角构建的多维度防控体系正推动IBD防治模式从被动治疗向精准预防转型。消化界日前有幸采访到中山大学附属第一医院陈旻湖教授、同济大学附属上海市第十人民医院刘占举教授、四川大学华西医院王玉芳教授，就IBD表型及流行病相关问题进行了专访，以期为突破当前IBD防治瓶颈提供解决方案。

消化界：

最新研究揭示，全球IBD疾病表型在东西方间高度相似，这会给我们临床治疗带来哪些启发？

陈旻湖教授：

在2025年美国消化疾病周期间，加拿大的Bernstein教授公布了一项研究数据，该数据集涵盖了超过五万名患者的详细信息。具体而言，研究中涉及了10个西方国家的数据库以及12个非西方国家的数据库。研究结果表明，无论是溃疡性结肠炎还是克罗恩病，西方国家患者与非西方国家患者的临床表型以及人口学特征均表现出高度相似性。这一发现具有重要的临床研究价值。长久以来，我们一直存有疑问，例如，中国炎性肠病患者的临床表现、疾病严重程度以及预后是否与西方国家存在差异。若存在差异，则意味着我们的诊疗策略可能需要与西方国家有所区别。然而，这项大规模、多中心的数据库研究显示，东西方人群在临床表型和人口学特征上的相似性，表明西方国家的临床研究数据和诊疗措施实际上可以为非西方国家所借鉴。因此，我认为这项研究具有深远的意义。当然，我们也需要积累自身的数据，以更精确地指导我国相关产品的临床诊疗工作。

消化界：

针对中国处于IBD疾病加速期的现状，您认为有哪些应对策略？

陈旻湖教授：

近期流行病学研究显示，中国炎性肠病患者数量呈上升趋势，主要归因于环境变化。尽管炎性肠病的确切发病机制尚未明确，但普遍认为其与遗传易感性、环境因素变化以及肠道免疫系统异常相关。遗传因素如基因变异在短期内难以发生显著改变，因此环境因素变化，如饮食结构、抗生素滥用及卫生条件的改变，对肠道微生物菌落的影响及肠道微生态失衡，进而导致肠道免疫失衡和黏膜炎症、溃疡，可能是引发炎性肠病的主要原因。 基于这些研究发现，我们可以采取以下措施：首先，对公众进行健康教育，避免高糖、高脂、高蛋白饮食以及减少摄入超加工食品和西式快餐，这可能有助于降低发病率。其次，针对炎性肠病患者数量的快速增加，需对医学生和医生进行规范化培训，提高疾病诊断和治疗能力，确保患者能够早期确诊并及时接受治疗，从而改善预后。第三，制定标准化的治疗措施，以规范诊疗流程。最后，建立分级诊疗网络，确保不同疾病类型和严重程度的患者能在适当的医疗机构接受多元化治疗。

消化界：

您领导的研究团队进行了迄今为止最大规模的东亚人群炎症性肠病基因研究，这项研究对于IBD的预防有何重大意义？

刘占举教授：

自2018年起，我们的研究团队汇集了来自全国40余所大学附属医院的资源，收集了中国炎症性肠病患者的外周血样本，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎患者。通过全基因组测序技术，我们对中国炎症性肠病（IBD）的易感基因进行了深入分析。在对大量样本数据进行分析后，我们发现有80个易感基因与克罗恩病和溃疡性结肠炎的发生密切相关。这些发现是首次由中国研究团队揭示。相关研究成果发表于2023年的《自然-遗传学》期刊，引起了国际及国内同行的广泛关注。此前，关于IBD易感基因的知识尚不明确，而本研究揭示了80个易感基因的参与，其中20余个基因与疾病关联尤为紧密。深入研究这些与疾病密切相关的基因，将对临床诊断和治疗产生哪些重要影响，这是医学界普遍期待的。鉴于目前对炎症性肠病发病机制的认识尚不充分，通过研究这些易感基因的突变，我们希望能够揭示它们与疾病行为之间的关联。

近期，我们的研究团队专注于几个与中国炎症性肠病（IBD）易感基因紧密相关的基因，包括YDJC、MFSD12、GPR65和NCF1。这些易感基因与IBD的某些疾病行为存在显著关联。我们发现，YDJC基因和MFSD12基因的突变与患者出现肛周病变、骨关节炎症、肠道狭窄以及肠道穿孔等并发症密切相关。此外，我们还识别出NUDT15基因突变与接受硫唑嘌呤治疗的中国IBD患者出现严重副作用之间的关联。在临床上，IBD患者服用硫唑嘌呤后常出现副作用，如骨髓抑制、白细胞减少、脱发和骨关节疼痛。以往，预测这些副作用存在困难，我们通常通过调整药物剂量或检测硫唑嘌呤代谢酶来应对，但这些方法并不精确。通过研究NUDT15基因在硫唑嘌呤代谢中的作用，我们为临床药物选择、副作用预防和疗效预测提供了重要参考。近年来，通过易感基因检测，我们团队及全球同行揭示了易感基因与炎症性肠病疾病行为、并发症发生以及药物疗效预测之间的密切联系。我坚信，易感基因研究将为精准诊断、分型和药物副作用管理及疗效预测提供重要指导，这正是我们所期待的。

消化界：

关注到您团队今年3月在Gut杂志发表了一篇关于GPR171在IBD肠道炎症发生过程中的作用，能否请您对这项研究做一简要介绍？

刘占举教授：

鉴于炎症性肠病的病理生理机制尚未完全明确，尽管全球范围内普遍认为该病的发生与遗传易感性密切相关，但考虑到炎症性肠病是由多种因素引起的疾病，遗传易感人群在环境因素的作用下，肠道黏膜免疫系统被激活，导致肠道炎症损伤。众多因素可触发肠道免疫细胞的激活。在过去三年中，本研究团队收集了60余例克罗恩病手术标本以及20例溃疡性结肠炎手术标本，利用单细胞测序技术，重点研究了在疾病发生过程中哪些关键分子参与了调控，以及它们如何促进免疫细胞的激活。

通过单细胞数据分析，我们发现肌蛋白偶联受体GPR171在炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）的肠道中表达水平显著升高。特别是通过生物信息学分析，我们确定GPR171主要在炎症性肠病肠道的CD4⁺T细胞上表达，其配体BigLEN分子则主要表达于肠道内分泌细胞上。鉴于GPR171表达水平之高，我们进一步探讨了其在诱导肠道黏膜免疫细胞激活中的作用，并分析了BigLEN与GPR171配体-受体系统的相互作用，以及它们如何调控肠道T细胞的增殖和发育。进一步研究揭示，BigLEN通过刺激GPR171，能够促进肠道CD4⁺T细胞向Th17细胞分化。Th17细胞作为关键的促炎效应细胞，参与了克罗恩病和溃疡性结肠炎的发生。进一步研究发现，BigLEN通过GPR171信号通路，能够显著抑制CD4⁺T细胞向Th17细胞的分化，这表明GPR171信号对肠道黏膜T细胞具有重要的免疫保护作用。通过构建基因敲除小鼠模型和BigLEN融合蛋白，结合体外细胞实验和体内结肠炎模型研究，我们使用BigLEN融合蛋白进行体内治疗后发现，它能有效抑制T细胞向Th17细胞的分化，并显著减轻结肠炎模型的炎症。这充分说明BigLEN融合蛋白可能为临床治疗提供一个重要的药物靶点，并且作为一个潜在的治疗药物，将来在药物研发方面将为临床治疗提供新的机遇。这正是我们所进行的临床转化研究的价值所在。通过前期的基础研究发现了一个关键分子，并通过动物实验进一步验证了这些关键分子在结肠炎发生过程中的病理生理机制，为临床转化提供了巨大的潜力。

消化界：

IBD目前已成为一场全球性健康挑战，其流行病学可以分为“四阶段”近期有流行病学模型观点认为中国正处于IBD发病的加速期，对于这个观点您有什么样的见解？

王玉芳教授：

IBD流行病学的“四阶段”可以理解为第一阶段出现期、第二阶段加速期、第三阶段复合增长期、第四阶段患病率平衡期。目前全球IBD的流行病学的这种图景发生了一个显著的变化，有一项汇集了超过一个世纪、从1920-2024年的数据，覆盖了全球82个地区、522项人群研究显示：IBD的传播和爆发并非杂乱无章，而是遵循着可预测的、跨越不同社会经济发展阶段的流行病学模式。像北美、欧洲和澳大利亚的大部分地区都已处于第三阶段，这意味着这些地区IBD的患病人数还在持续快速的增加，而包括中国、韩国、巴西等在内的许多新兴工业化地区，则步入了第二阶段，发病率正在迅速的攀升，像非洲、南亚等欠发达地区一数据依然相对稀少，但部分地区可能处于第一阶段或者是开始显现向第二阶段过渡的一个早期的迹象。

研究表明，遗传因素、免疫系统的异常反应和生活方式等都可能增加IBD的发生风险。我们也知道，最近几年中国的这种现代化的进程以及西化的这种饮食习惯，比如说高脂、高糖、精加工食物以及各种快餐食品，还有吸烟、缺乏运动等等，都加剧了IBD的流行。此外随着环境污染，抗生素滥用等等因素的增加，IBD的发生率确实是逐渐的在攀升。2021年我国IBD新增病例有报道接近20000多例了，死亡病例接近5000多例，而到2035年，中国的IBD的发病病例预计将达到接近40000多例，死亡病例可能会达到预计是6000多例的这样一个情况。一项基于汇总数据的横断面的研究显示，在过去的30年里面，像儿童和青少年IBD的发病率和患病率也是在显著的上升，在东亚和高收入亚太地区的增加最为显著。据国家卫健委2025年2月发布的一个数据显示，我国IBD发病率较5年前增长百分之200多，作为消化病学领域的从业者，中国正处于IBD流行病学演变的加速期，也就是第二阶段这一观点，我觉得是有比较充分的理论和实证的一个依据。中国IBD加速期的这样一个判定，不仅是流行病学模型的一个必然推论，更是社会经济发展与个体健康博弈的一个缩影。未来需要以“预防-诊断-治疗-管理”这样一个全链条的创新应对这一全球性的挑战，尤其需要警惕像第三阶段也就是复合增长期的这样一个提前到来。通过跨学科的合作、数据驱动决策以及全民健康素养的提升，中国或者是可以探索出一条不同于西方的一个IBD的防控的路径，为新兴的工业化国家提供一个范本。

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