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病毒/免疫视角 | CHB领域未解之惑：为何部分人能功能性治愈？

来源 2025-06-04 12:09:11 医疗资讯

慢性乙型肝炎(CHB)是全球最常见的慢性肝病之一，我国HBV感染率较高，CHB已成为影响公众健康的重要疾病之一，为进一步提高CHB患者抗病毒治疗的临床获益，相关免疫学研究逐渐成为该领域的研究重点。

近期，解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任王福生院士作“慢乙肝免疫治疗临床研究进展”为主旨的学术分享，肝胆相照平台特将精华内容整理成文，供临床医生参考。

01 成人慢乙肝和免疫治疗

HBV感染可引发急性乙型肝炎(AHB)和慢性乙型肝炎(CHB)，其中，成人感染HBV后，约90%-95%的患者可自然进展为AHB，急性乙型肝炎的自愈率较高病程呈急性自限性，患者可自愈，可达到90%-95%，而成人CHB的自愈率较低，约为1%，抗病毒治疗后的临床治愈率也仅3%-7%[整体免疫清除期(IC)]。

从免疫的角度看，HBV感染会影响人体的三大免疫功能(免疫防御功能、免疫稳定功能、和免疫监视功能)。首先，免疫防御功能的受损使得机体无法有效清除病毒或外来抗原；其次，免疫稳态的紊乱导致免疫系统对自身组织的耐受性下降，进而可能引发免疫介导的组织损伤和慢性炎症反应；最后，免疫监视功能的削弱无法清除突变、肿瘤细胞，可能导致肿瘤的转移、复发或免疫逃逸。从而造成免疫低下、不能清除病毒或抗原，组织细胞坏死、组织炎症病变，肿瘤转移、复发等恶果。

图1 病毒感染对人体免疫功能的影响

在CHB领域，未解决的病毒学和免疫学问题主要包括以下几方面：

1) 为何部分患者容易获得功能性治愈？

2) CHB乙肝患者发生免疫耐受的关键因素有哪些？

3) 临床功能性治愈与免疫治疗的关系如何？为何低龄儿童CHB治愈率高？

图2 CHB未解决的病毒学和免疫学问题

• 免疫治疗进展

在CHB阶段，高水平HBsAg会抑制机体的特异性免疫应答。在IC期，非特异性免疫相对较强，在一定程度上有利于病毒的清除。目前，包括免疫治疗性疫苗、先天免疫激活剂、凋亡诱导物、中和性抗体在内的多种慢乙肝新药及免疫调节药物都处于研发之中。

图3 CHB新药及免疫调节药物研发进展

• 干扰素治疗

在现有的抗HBV治疗药物中，干扰素也可算作免疫治疗药物。干扰素发挥着双重抗HBV的作用。一方面它不仅可以抑制HBV复制，发挥直接抗病毒作用，另一方面还可以增强免疫反应，改善调节抗病毒免疫应答监视功能，因此也可算作免疫治疗药物，从而发挥双重抗HBV的作用。

图4 干扰素的双重抗HBV作用

• 免疫检查点抑制剂

免疫检查点分子高表达可导致HBV特异性免疫应答细胞上免疫抑制分子的高表达，多预示细胞的功能发生耗竭(尤其是CD8+T细胞)、清除HBV的功能受损。免疫检查点抑制剂(ICls)的使用在阻断对应的信号通路阻断后，部分可恢复HBV特异性免疫细胞功能(尤其是CD8+T细胞功能)，从而清除HBV。

一项单中心、开放标签、Ⅰ期临床试验在病毒抑制的CHB患者(HBeAg阴性、HBV DNA检测不到)中开展了对纳武单抗(Nivolumab，O药)单独使用或联合GS-4774的研究，发现纳武单抗安全且耐受性良好，大部分患者出现HBsAg的下降，且24例患者中有1例(1/24)获得HBsAg的清除^[1]。

图5 纳武单抗用于CHB患者研究结果

另外一项研究发表于2023年第32届亚太肝脏研究协会会议(APASL 2023)上^[2]，研究中对ASC22加核苷(酸)类似物(NAs)治疗CHB患者的有效性和安全性进行了评估。结果发现，ASC22组治疗后HBsAg水平显著下降。

治疗结束时(24周)和研究结束时(48周)，ASC22组和安慰剂组HBsAg变化均较基线显著降低(-0.32 vs 0.01，P=0.0005；-0.27 vs -0.05，P=0.0185)。

HBsAg降低与患者的年龄、性别、研究前NAs治疗时间或干扰素治疗史无关，但与基线HBsAg水平相关。基线HBsAg≤100 IU/ml的患者治疗后HBsAg降低更显著。7例基线HBsAg≤100 IU/ml的患者(42.9%)中有3例(42.9%)在治疗中最终获得HBsAg清除。此外，在安全性评估显示方面，ASC22以1.0 mg/kg Q2W的剂量方案治疗24周，总体上药物耐受性良好。

图6 ASC22+NAs治疗CHB患者的有效性和安全性

• 免疫细胞治疗

在免疫细胞治疗HBV方面，早在2002年就出现了首次报道了过继免疫细胞可治愈CHB的报道^[3]。尽管该病例复制难度较大，但仍然带给学界诸多启发。如今，包括树突状细胞(DC)细胞、细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞、DC-CIK(CIK细胞与DC细胞共培养)、基因编辑的T细胞(CAR/TCR-T)在内的免疫细胞治疗相关研究也仍在不断推进。

一项HBV-pulsed DC联合ETV治疗CHB患者的研究^[4]将80名CHB患者分为四组：

(A)组 HBV-pulsed DCs、；

(B) 组HBV-pulsed DCs+ETV；

(D) 组空白对照。

结果发现，联合组(HBV-pulsed DC+ETV)中95%患者实现HBV DNA转阴，55% HBeAg清除丢失，均显著优于其他组别。

图7 HBV-pulsed DC+ETV治疗CHB的疗效

另有前瞻性、开放标签、对照研究^[5]发现，相较于空白对照组，DC-CIK治疗组CHB患者出现了较为明显的HBV DNA水平下降(治疗组63.6%患者HBV DNA下降≥2 log)。

图8 DC-CIK治疗CHB的疗效

还有研究^[6]显示，在入组的8例HBV-HCC患者中，经TCR-T治疗后，有7例患者出现HBsAg下降，原3例HBV DNA阳性的患者，HBV DNA也出现了同步下降。然而，需要注意的是，有研究报道，CAR-T治疗血液肿瘤合并CHB患者时，存在病毒再激活风险，应引起注意。

图9 TCR-T治疗HBV-HCC的疗效

总之，免疫细胞治疗在CHB患者中的整体安全性良好，仅在CAR-T的应用中不良反应较多。当前免疫细胞治疗多为小规模实验，有效性结果不稳定，且存在再激活风险；对于抗原负载的细胞治疗，抗原的特异性可引起疗效差异。另外，免疫细胞治疗还存在着制造质控、规模化问题、个体差异等挑战。

展望未来，在免疫细胞治疗领域仍存在一定的机遇和挑战：

1) 新的基因编辑技术(如engineered-、crispr等基因编辑的细胞)；

2) CAR-X(NK、M、Treg)等基于固有免疫细胞的治疗方式；

3) 对于精确的细胞亚群的调控，此三者均具有一定的前景。

• 治疗性疫苗等其他治疗方案

治疗性疫苗是HBV领域颇有前景也充满挑战的生物制品。总体而言，相较于PEG-IFN-α，治疗性疫苗、中和抗体、TLR激动剂治疗的安全性良好，相较于PEG-IFNα，不良反应较少。然而，治疗性疫苗对HBsAg的降低并不显著，中和性抗体可使HBsAg短暂下降，但易反弹。这些治疗方法尚无法清除cccDNA病毒库及整合的DNA，大量HBsAg仍无法有效清除。

02 儿童乙型肝炎和抗病毒治疗

数据显示，婴儿感染HBV后疾病进展为急性乙型肝炎的自愈发生率为5%。围产期HBV感染的儿童自发HBeAg血清转换率(HBeAg的丢失和抗-HBe的出现)非常低，研究数据显示3岁以下儿童每年发生率不足2%，3岁以上儿童为4%-5%，自发的HBsAg清除率更低，仅0.6%-1%儿童CHB患者的自愈率约1%。多项临床研究结果显示，低龄是HBVCHB患儿实现临床治愈的优势因素，在＞1岁的CHB患者中，HBV的治愈率与年龄相关，儿童IC期患者，患儿启动抗病毒治疗的年龄越小，临床治愈率越高^[7]。