MCL的细胞治疗

细胞疗法显著改善了复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的不良预后。目前来说，细胞疗法的角色包括自体造血细胞移植（HCT）作为一线治疗的一部分， CAR-T用于复发/难治性MCL，以及在CAR-T失败或不可用的情况下进行异基因HCT。近期，治疗创新已经进入MCL治疗领域，并且正在改变治疗策略的上游部分，以及挑战现有的治疗原则。

《Bone Marrow Transplantation》近日发表综述，就如何在日益复杂的环境中最佳使用细胞疗法提供了指导，并从美国和欧洲的角度进行了对比。

MCL细胞疗法的原理、能力和局限性

autoHCT

autoHCT的治疗原理是使化疗强度得以提升至骨髓毒性剂量，和/或应用骨髓毒性剂量的全身放疗（TBI），而干细胞输注的目的仅仅是恢复受损的造血功能，而并无真正的抗肿瘤活性。因此，autoHCT能够加深对化疗免疫治疗的反应，并延长疾病控制时间，但在绝大多数患者中尚未被证明具有治愈潜力，尽管在一些高危MCL患者（除了TP53异常的患者）中显示出一定的疗效。尽管有研究表明TBI在疾病控制方面可能优于BEAM大剂量化疗，但现有的证据并不支持TBI具有普遍的优越性。除了典型的急性毒性反应和继发性恶性肿瘤风险增加之外，autoHCT相关的毒性相对较小，5年非复发死亡率（NRM）的发生率远低于10%（表1）。

AlloHCT

与autoHCT不同，alloHCT疗效的主要贡献者是移植物抗淋巴瘤活性（GVL），这是一种基于非特异性异体反应的免疫效应，它既赋予其治愈潜力，也导致与移植物抗宿主病（GVHD）、感染和内皮并发症相关的典型毒性。因此，与autoHCT和CAR-T相比，alloHCT的非复发死亡率（NRM）要高得多，即使在减低强度预处理（RIC）移植后，1年的NRM发生率仍在20%到30%之间。与其他适应症类似，如果在化疗敏感状态下进行alloHCT，其在MCL中的安全性/疗效特征最为有利，但即使在少数接受移植的难治性MCL患者中，以及在高危MCL患者中，alloHCT也能取得疗效。由于没有证据表明清髓性预处理比减低强度预处理有优势，减低强度预处理已成为MCL alloHCT的标准治疗，也适用于老年和合并症较多的患者。与其他标准适应症类似，在MCL中，全相合非亲缘供者和单倍体相合供这似乎也是全相合亲缘供者的合理替代选择，这意味着供者不可用已不再是MCL异基因移植的瓶颈。除了某些涉及皮肤、黏膜和骨骼的实体肿瘤外，异基因移植患者的第二原发肿瘤总体风险似乎与普通人群相似。

CAR-T细胞疗法

与alloHCT不同，CAR-T细胞疗法是靶向性细胞免疫疗法。由于目前用于MCL的CAR-T细胞均为自体来源，如果患者之前未接受过alloHCT，则几乎不存在GVHD风险。然而，Brexu-cel的典型CAR-T相关毒性（尤其是神经毒性和感染）相对较为显著，导致1年非NRM发生率约为10%。Liso-cel在其关键的MCL试验中也显示出较高的感染风险，粗略的非复发死亡率超过10%。尽管在难治性和高危MCL中，CAR-T细胞疗法的总缓解率和完全缓解率都很高，但至少在随访时间较长的Brexu-cel中，观察到持续的复发模式，且缓解持续时间曲线没有明确的平台期（表2）。这意味着CD19 CAR-T细胞疗法在MCL中的治愈潜力仍然不确定。此外，似乎存在继发性肿瘤的风险，尤其是治疗相关骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（t-MDS/AML），而CAR-T治疗后外周T细胞淋巴瘤的风险及其因果关系仍存在争议。

双抗

类似于CAR-T细胞疗法，双特异性抗体是靶向免疫疗法，它们在体内将T细胞引导至肿瘤细胞，且这一过程独立于T细胞受体的特异性。对于B细胞淋巴瘤，双特异性抗体主要使用抗CD20/抗CD3融合分子。因此，它们的作用是作为细胞免疫治疗的诱导剂，而不是自身作为细胞疗法。这种机制的优点在于，药物本身是一种蛋白质，而不是细胞，从而避免了体外获取细胞以及相关的努力和时间延迟。尽管感染仍然是重要威胁，但与CAR-T细胞疗法相比，双特异性抗体治疗中观察到的重度CRS和神经毒性风险似乎降低5到10倍。目前关于双特异性抗体在MCL中的应用经验有限，且目前尚未获得针对这一适应证的批准。然而，初步数据显示，其缓解率可能与Brexu-cel和Liso-cel报告的缓解率相当，尽管由于随访时间较短，这些缓解的持久性仍未知。

1线细胞治疗的适应症

AutoHCT

自2000年代以来，大剂量阿糖胞苷（ara-C）为基础的化疗免疫治疗联合autoHCT巩固治疗已视为年轻患者（≤65岁）的标准一线治疗（德国淋巴瘤研究组[GLSG]、北欧和LYSA试验）。采用这种方法，可以实现≥70%的4年PFS率，如果再加用3年的利妥昔单抗维持治疗，PFS率可达到≥80%。

然而，一项最近的美国NCTN试验EA4151的中期分析比较了在利妥昔单抗为基础的化疗免疫治疗后达到代谢完全缓解（CR）和微小残留病（MRD）清除（1×10⁻⁶敏感性水平）的初治MCL患者中，巩固性autoHCT与不使用autoHCT的效果，未能证明在MRD阴性患者中一线autoHCT的获益。但在诱导治疗后仍为MRD阳性的患者中，autoHCT似乎有获益的迹象。

此外，最近探索将BTK抑制剂（BTKi）作为MCL一线治疗一部分的试验也对一线大剂量治疗的作用提出了质疑。特别是，大型TRIANGLE试验比较了标准一线治疗（以ara-C为基础的化疗免疫治疗后序贯autoHCT巩固治疗和利妥昔单抗维持治疗）不联合伊布替尼（A）或联合伊布替尼（A+I），以及联合伊布替尼但不进行autoHCT（I）。该试验未显示在诱导和维持治疗中使用伊布替尼时，autoHCT巩固治疗在无失败生存（FFS）方面具有优势。然而， TRIANGLE试验的随访时间仍然太短，无法排除在利妥昔单抗维持治疗结束后4年标志点之后，I组相对于A+I组的劣势。此外，TRIANGLE试验的亚组分析显示，在某些高危亚组中，尽管接受了伊布替尼诱导和维持治疗，autoHCT仍有无失败生存获益的趋势；这些亚组包括增殖率>30%、母细胞样组织学和p53表达增加的患者。目前尚不清楚在A组中用奥妥珠单抗替代利妥昔单抗是否会带来额外获益，并可能消除在一线治疗中使用伊布替尼或autoHCT的需求。另一个相关问题在于，新一代BTKi（阿可替尼、泽布替尼、奥布替尼、匹妥布替尼）是否会在一线治疗中提供与伊布替尼相似的获益，但毒性更小。

MCL的一线autoHCT还受到最近2期数据的挑战，这些数据显示，BTKi泽布替尼、抗CD20抗体奥妥珠单抗和Bcl-2抑制剂维奈克拉（“BOVen”方案）联合应用24个周期，可在TP53突变初治MCL患者中提供超过70%的2年PFS。这些观察结果对TRIANGLE试验中I组和A + I组的结果提出了挑战，但显然需要更长时间的随访来确认该方案的疗效。尽管BOVen方案中的任何一种成分目前均未获批用于MCL的一线治疗，但在美国，NCCN指南已将BOVen方案列为TP53突变患者的合适选择。

CAR-T

将CAR-T细胞疗法作为MCL一线治疗的一部分目前应视为为试验性治疗，仅应在临床试验中进行，例如NCT05495464和NCT064822684，这两项试验均探讨了在高危MCL初治患者中，Brexu-cel疗法在含BTKi和利妥昔单抗的治疗框架中的作用。

AlloHCT

鉴于其一方面存在风险，另一方面现代一线治疗的前景良好，AlloHCT在当今的MCL治疗策略中尚未确立作为初始治疗的地位，即使在临床试验中也是如此。

基于上述考虑，作者的一线治疗建议总结于表3。

2线细胞治疗的适应症

AutoHCT

在利妥昔单抗/ BTKi时代之前，对于未接受过HCT且化疗敏感的MCL患者，挽救性autoHCT可实现 30%-60% 的 4 年PFS率。由于一线治疗标准仍包含autoHCT，在挽救治疗阶段适合移植且未接受过移植的患者已较少。如果一线autoHCT越来越多地被 BTKi 所取代，这种情况可能会发生变化。然而，大多数在基于 BTKi 的一线治疗方案中早期复发的患者具有高危特征，而自体移植在 BTKi 难治性患者中的可行性和有效性目前尚不明确。此外，还会有其他二线患者，他们或是未接受过BTKi，或是多年前已停用 BTKi 治疗；对于这些患者，BTKi 是合理的二线治疗选择。此外，CAR-T 细胞疗法（至少在美国）也是二线治疗患者的可用选择。因此在未来几年内，对于R/R MCL 患者，挽救性autoHCT在二线治疗中的复兴似乎不太可能，这也促成了近年来autoHCT在淋巴瘤治疗中使用率下降的趋势。

CAR-T 细胞疗法

在欧洲，Brexu-cel 仅获批用于含 BTKi 的两种全身治疗方案后；而美国的说明书仅为“复发或难治性 MCL”； Liso-cel 的美国说明书与欧洲的 Brexu-cel 说明书相似，且尚未在欧洲获批用于 MCL 治疗。这意味着在美国，Brexu-cel 可以作为二线治疗药物用于 BTKi 初治患者，尽管支持其在此场景中使用的证据仍然有限。ZUMA-2 研究的第 3 队列探索了 Brexu-cel 在 95 例 BTKi 初治的 r/r MCL 患者中的应用，其中大多数患者处于二线治疗阶段，且近半数患者存在高危特征，如高 KI-67 表达和/或 TP53 异常。尽管CR率高达 73%，但中位 PFS 为 27 个月，与接受过 BTKi 治疗的第 1 队列（26 个月）相当。一项真实世界分析比较了 24 例 BTKi 初治患者与 144 例接受过 BTKi 治疗的患者（大多为高危 r/r MCL），也得出了类似的结果。因此，在缺乏高危标准的情况下，二线Brexu-cel治疗并不明显优于二线伊布替尼单药治疗，至少在复发/难治性 MCL 中是这样。对于因高危特征/24 个月内进展（POD24）而接受二线 BTKi 治疗的患者，应密切监测其病情，并在反应不佳时尽早考虑 CAR-T 细胞疗法。

在缺乏合理治疗替代方案的情况下，如果能够获得报销或有临床试验可供选择，在一线 BTKi 治疗中出现疾病进展的患者适合接受二线 CAR-T 治疗。

alloHCT

有报道称，对于化疗敏感的复发/难治性 MCL 患者以及具有 TP53 异常和/或 24 个月内进展（POD24）的患者，接受巩固性alloHCT后的3 年PFS可达约 60%。在 CAR-T 细胞疗法不可用的地方，对于高危 MCL 患者和/或对 BTKi 反应不佳的患者，alloHCT可视为二线巩固治疗的选择（见表 4）。

≥3线细胞治疗的适应症

AutoHCT

鉴于缺乏针对接受过BTKi/CAR-T治疗患者的证据，以及上文二线治疗部分提到的限制，autoHCT仅适用于少数化疗敏感患者二线治疗之后的选择。

CAR-T细胞疗法

由于几乎所有患者在一线或二线治疗中都接受过BTK抑制剂，因此在三线及以上的治疗中，对于所有符合CAR-T治疗条件且尚未接受过CAR-T治疗的患者，CAR-T是首选治疗方法。两项批准试验（ZUMA-2研究用于Brexu-cel，TRANSCEND NHL001研究用于Liso-cel）以及多项较大规模的真实世界研究（均使用Brexu-cel）一致显示，在这种预后极差的情况下，CR率高达65% - 80%，转化为长期疾病控制，12个月 PFS率在50% - 70%之间（见表2和表5）。这同样适用于具有高危特征的MCL患者，包括POD24患者，尽管在某些研究中，这些亚组的预后似乎较差。

然而，即使在批准试验中进行了更长时间的随访，生存曲线也未显示出平台期，中位PFS和OS在15 - 25个月之间。另一个令人担忧的问题是NRM相对较高（12个月时为7% - 18%），其中感染是非复发死亡的主要原因，但也需要考虑到TRANSCEND NHL001以及所有真实世界研究都受到新冠疫情的不利影响。此外，Brexu-cel与较高的严重神经毒性风险相关（≥3级的神经毒性发生率为15% - 30%），这在以老年患者为主的MCL人群中似乎是一个特别沉重的负担。在这种情况下，特别是在因合并症而面临较高CAR-T相关NRM风险的患者中，非共价BTK抑制剂匹妥布替尼是一种被批准的替代选择，其安全性良好，但疗效明显较差，CR率为20%，中位PFS小于8个月。

CAR-T治疗资格

尽管年龄≥65岁似乎与较高的NRM相关，但与LBCL类似，MCL的CAR-T治疗无法明确划定绝对的年龄上限。关于合并症的影响，目前尚无针对MCL的专门分析，但似乎合理地遵循LBCL CAR-T治疗的政策，即PS评分、年龄和合并症共同决定CAR-T治疗的资格，而非单一标准。从安全性和疗效的角度来看，没有理由阻止有CNS受累的MCL患者接受CAR-T治疗。

CAR-T治疗前的Holding/桥接治疗

Holding治疗是指在确定需要CAR-T治疗与进行白细胞分离之间给予的治疗；桥接治疗是指在白细胞分离与CAR-T输注之间给予的治疗。

尽管在法国Brexu-cel真实世界研究中观察到，对于被认为不需要桥接治疗或对桥接治疗有反应的患者，生存获益显著，但在美国和英国的分析以及批准试验中并未发现桥接治疗的类似效果。此外，目前缺乏证据表明，在MCL中，清淋前的肿瘤负荷和肿瘤活性与CAR-T治疗结果之间存在相关性。因此，与LBCL类似，Holding/桥接策略的实际价值仍未确定，但有一些理论观点支持在MCL中进行桥接治疗，例如控制症状、在CAR-T治疗前稳定患者状态，以及减轻未控制淋巴瘤的促炎效应。

对于共价BTKi耐药患者，建议的Holding桥接方案包括匹妥布替尼，以及维奈克拉联合共价BTKi和 CD20抗体。另一种尚未获批的桥接选择是双特异性抗体。传统化疗免疫治疗可以尝试用于Holding/桥接，但不包括含有苯达莫司汀的方案，因其具有严重的清淋作用。

AlloHCT

尽管有大量研究证明alloHCT在MCL中的疗效，但关于其在BTKi经治患者中的可行性证据有限（表6），并且在MCL中几乎没有关于CD19 CAR-T治疗后进行alloHCT的有用数据。

EBMT近期发表了一项研究，纳入272例在BTKi暴露后接受alloHCT治疗MCL的患者，12个月 OS、PFS、NRM和复发率分别为66%、56%、19%和26%。在多变量Cox回归分析中，OS和NRM显著低于ZUMA-2研究的患者人群，但PFS和复发率并无显著差异。同样，在使用年龄、性别、预处理和诊断后时间作为匹配因素，对相同数量的alloHCT受者进行倾向性评分匹配后，ZUMA-2人群的OS和NRM显示出显著优势，但PFS和复发率并无显著差异（见表6）。

总体而言，这项研究支持在BTKi暴露的R/R MCL患者中，优先选择CAR-T治疗而非alloHCT作为首次细胞免疫治疗，因为CAR-T治疗在NRM相关的生存优势方面更具优势，尽管alloHCT在长期疾病控制方面可能更好。

因此，对于 CAR-T治疗失败后，或对BTKi耐药且无法获得CAR-T治疗的患者，alloHCT仍是适合移植且挽救治疗反应的患者的标准选择；也可以考虑用于少数未在CAR-T治疗中达到CR的患者的巩固治疗。需要至少在CAR-T耐药风险增加的患者（即高危MCL患者）中提前进行供者搜索。对于alloHCT前的诱导治疗，适用与CAR-T治疗前holding/桥接相同的考虑因素。

是否可以通过高灵敏度MRD检测来识别那些注定会在CAR-T治疗后复发的患者，从而让他们从“抢先性”alloHCT中获益，即在明显复发之前进行alloHCT，这一点仍有待确定。

alloHCT的适用性

随着alloHCT的年龄上限逐渐提高，患者选择alloHCT应基于个体化的PS评分、年龄和合并症的综合权衡，类似于CAR-T治疗所描述的方法，但需要更加谨慎。

基于上述考虑，作者对≥3L线治疗的建议如表7所示。

双特异性抗体

在一项I/II期试验中，格菲妥单抗在31例既往接受过BTKi治疗的患者中实现71%的CR率，CR的中位持续时间为13个月。在另一项包括20例复发/难治性MCL患者的试验中，这些患者对BTKi耐药，双特异性抗体莫妥珠单抗联合维泊妥珠单抗也观察到类似缓解率。与CAR-T治疗相比，这两项试验中的安全性特征相对较好。需要更多的证据和更长时间的随访，以评估这类双特异性抗体是否可以在≥3线治疗中替代CAR-T。

未来挑战与展望

随着细胞治疗和非细胞治疗创新进入MCL治疗领域的速度不断增加，以及已经确立的现代MCL治疗方案在管理策略中逐渐前移，显然，本文给出的建议只能是一个快照。有望进一步改善MCL治疗选择的新候选药物或概念包括针对BTK的替代药物、针对CD19和CD20以外靶点的CAR-T细胞疗法和双特异性抗体，此外，还有旨在增强CAR-T疗效的策略，当然还有CAR-T细胞疗法、双特异性抗体和分子治疗之间可能的组合，等等，这里仅举几例。这意味着在未来，基于证据和合理考虑，持续调整日益复杂的MCL管理工具包将变得更加重要，以便为患者找到最佳的MCL治疗路径。

参考文献

Dreger, P., Ahmed, S., Bazarbachi, A. et al. How we treat mantle cell lymphoma with cellular therapy in 2025: the European and American perspectives. Bone Marrow Transplant (2025). https://doi.org/10.1038/s41409-025-02599-x

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