在当今医学领域，肿瘤的威胁日益凸显，其发病率和死亡率的不断攀升已成为全球公共卫生的重大挑战。为了对抗这一顽疾，医学界不断探索与创新，手术、放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗等多种抗肿瘤手段应运而生，并在临床实践中取得了显著的疗效。然而，这些强大的治疗手段在为患者带来希望的同时，也伴随着一系列不容忽视的不良反应，其中药物性肝损伤（DILI）尤为突出。近日，山东省肿瘤医院刘波教授就不可忽视的肿瘤治疗相关肝损伤进行分享，肝癌在线特将精华整理成文，以飨读者。

一、概述

在中国，抗肿瘤药物导致的肝损伤位居中药保健和抗结核药物之后，位列第三，发生率约为8.3%。这种肝损伤不仅影响患者的治疗效果，还可能危及生命。因此，如何在抗肿瘤治疗中有效管理药物性肝损伤，已成为临床医生面临的重要挑战。

二、走在肿瘤治疗前沿的

免疫和抗体偶联疗法

近年来，免疫治疗和抗体偶联药物（ADC）在肿瘤治疗领域取得了显著进展。免疫治疗通过激活或增强人体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，其核心在于解除免疫抑制机制，使免疫细胞能够更有效地识别和杀伤肿瘤细胞。

肿瘤微环境中的抗血管生成与免疫治疗之间存在密切的相互作用。肿瘤通过多种机制促进血管生成，包括分泌血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等，这些因子促进肿瘤血管的形成和生长。

同时，肿瘤微环境也会影响免疫细胞的功能，包括免疫抑制细胞的活性增强和免疫效应细胞的活性抑制。此外，肿瘤微环境中的免疫细胞，如T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等，可以通过多种途径被激活，发挥抗肿瘤作用。例如，通过增强细胞毒性T细胞（CTL）的活性，可以直接杀伤肿瘤细胞。肿瘤微环境中的免疫细胞还可以通过调节肿瘤局部及全身炎症反应，影响肿瘤的生长和转移。

肿瘤微环境中的代谢异常也会影响免疫细胞的功能。例如，肿瘤细胞通过改变代谢途径，可以影响免疫细胞的活性和功能。同时，肿瘤微环境中的氧化应激等也会影响免疫细胞的活性。

PD-1/PDL-1和CTLA-4抑制剂在肿瘤免疫治疗中具有优势互补的协同作用机制。CTLA-4抑制剂通过降低免疫抑制性Treg细胞的功能，增加效应T细胞的数量，从而增强抗肿瘤免疫反应。PD-1/PDL-1抑制剂则通过阻断PD-1通路，恢复效应T细胞的肿瘤杀伤功能。联合使用PD-1/PDL-1和CTLA-4抑制剂可以增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应，提高免疫细胞的多样性和功能。这种联合治疗策略可以促进记忆T细胞的增加，实现长期免疫应答。通过同时阻断CTLA-4和PD-1/PDL-1通路，可以增强T细胞的增殖和活化，从而提高抗肿瘤活性。

抗体偶联药物（ADC）则是一种新兴的靶向治疗手段，被誉为“魔法子弹”。ADC药物由单克隆抗体、可裂解连接子和细胞毒性药物组成。抗体部分能够特异性识别并结合肿瘤细胞表面的抗原，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞内部。在溶酶体的作用下，连接子裂解，释放出细胞毒性药物，从而杀伤肿瘤细胞。与传统化疗药物相比，ADC药物具有更高的靶向性和更低的系统毒性。

目前，已有多种ADC药物获批上市，适应症涵盖乳腺癌、胃癌、多发性骨髓瘤等多种肿瘤类型。然而，ADC药物在发挥强大抗肿瘤作用的同时，也可能引发一些不良反应，包括肝脏毒性、骨髓抑制、消化道反应等。因此，在使用ADC药物时，需要密切监测患者的肝功能指标，及时发现并处理潜在的肝损伤风险。

三、免疫检查点抑制剂的肝损伤及管理

免疫检查点抑制剂的广泛应用显著改善了肿瘤患者的生存期，但同时也带来了免疫相关不良事件（irAEs），其中免疫性肝损伤（IMH）是较为常见且严重的不良反应之一。PD-1抑制剂引起的IMH发生率最低，为0.7%～2.1%；PD-L1抑制剂和标准剂量CTLA-4抑制剂为0.9%～12%；高剂量CTLA-4抑制剂约为16%，CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂约为13%；总体3/4级IMH发生率为0.6%～11%，少数病例可出现暴发性肝衰竭（0.1%～0.2%）。

性别、年龄、ICIs类型和剂量、联合治疗、合并用药以及恶性肿瘤类型是增加ICI治疗相关肝毒性的危险因素。

➤ 性别：IMH在女性中更常见（P=0.038）；

➤ 年龄：<65岁的患者出现IMH的风险似乎比70岁以上患者高出5倍，这很可能与老年患者特有的免疫衰老有关；

➤ ICI类型：CTLA-4抑制剂被证明与更高的肝毒性风险相关，任何级别的肝毒性（OR: 1.24, 95% CI: 0.75-2.05, P = 0.399），以及3级或更高级别的肝毒性（OR: 1.93, 95% CI: 0.84-4.44; P = 0.12）。与PD-1抑制剂相比，使用PD-1抑制剂与更高的≥3级irAEs发生率相关；

➤ ICI剂量：IMH的风险与药物剂量有关，irAEs的发病率随着伊匹木单抗剂量的增加而增加；

➤ 联合治疗：接受ICIs联合治疗和作为一线治疗的患者也有更高的IMH风险（分别为P<0.001和P=0.018）；

➤ 合并用药：合并使用对乙酰氨基酚等药物与肝毒性风险增加2倍相关；

➤ 肿瘤类型：恶性肿瘤的类型似乎对IMH的风险有影响。在治疗晚期黑色素瘤时，与其他类型的癌症相比，发生肝毒性的概率更高（OR: 5.66, P < 0.00001 vs. OR: 2.71, P < 0.00001）。

ICIs引起的免疫性肝炎的机制尚未完全阐明。目前的证据表明IMH的几个主要机制：

第一，ICIs治疗中T辅助细胞的扩增，如Th1和Th17细胞，增加了促炎细胞因子（IL-2, IFN-γ, TNF）的生成水平，进一步激活细胞毒性T淋巴细胞以及先天免疫细胞和巨噬细胞和自然杀伤细胞。

第二，ICIs诱导单核细胞的活化并导致与IMH相关的炎症环境的形成。

第三，ICIs引起的调节性T细胞（Treg）的减少会减少抗炎细胞因子如白细胞介素（IL）-10, IL-35, TGF-β的生成，并调节适应性免疫和先天免疫之间的相互作用。

第四，CD8+ T细胞的克隆扩增和表位扩展是IMH的另一种机制，ICIs可以刺激CD8+ T细胞的增殖以克服免疫耐受，这可以进一步上调IFN-γ、颗粒酶和粒酶B等细胞毒性基因的表达。同时，表位扩展会导致对自身抗原的非特异性免疫反应。

ICI诱导的免疫激活不仅导致肿瘤特异性T细胞反应，同时还导致其对患者自身细胞的对炎性表达、免疫细胞过度激活、细胞因子过度分泌有关。在IMH患者中常见肝实质局部坏死体CD8+T细胞为主的细胞浸润。除了淋巴细胞外，其他免疫细胞如B细胞、Kupffer细胞、DC细胞、巨噬细胞、NK/T细胞等也可能在ICIs诱导的肝损伤中发挥作用。这些炎症细胞在ICIs诱导肝损伤中的确切作用尚未明确，从机制上推测IMH与自身免疫性肝炎（AIH）类似。

尽管IMH总体发生率不高，但临床上需重视其引起的死亡风险。在613例ICI引起的致死性不良事件中，死于IMH的患者占20.2%(124/613例)，仅次于结肠炎和肺炎。其中在CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂及联合治疗的患者中分别为16.1%(31/193)、22.2%(74/333)、21.8%(19/87)。尽管IMH总体发生率不高，但临床上需重视其引起的死亡风险。

对于免疫性肝损伤的管理，需要根据肝功能异常的严重程度进行分级处理。根据美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE），肝损伤分为1至4级。1级肝损伤（轻度）时，可继续使用免疫检查点抑制剂，但需密切监测肝功能变化，每周多次检测肝功能指标。当肝损伤达到2级或3级（中度至重度）时，应暂停免疫检查点抑制剂的使用，并给予激素治疗（泼尼松0.5-1mg/kg）。若激素治疗3天后效果不佳，可考虑使用霉酚酸酯等免疫抑制剂。在肝功能恢复后，是否重启免疫治疗需重新评估获益与风险。若肝损伤达到4级（危及生命），则需永久停用免疫检查点抑制剂，并将激素剂量增加至1-2mg/kg，同时建议多学科会诊，制定个体化的治疗方案。

在治疗策略上，抗炎药物如异甘草酸镁、细胞膜保护剂如多烯磷脂酰胆碱、解毒剂如谷胱甘肽以及抗氧化剂等均可用于免疫性肝损伤的管理。此外，腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等药物也可用于改善肝功能。值得注意的是，免疫性肝损伤的管理不仅依赖于药物治疗，还需结合患者的个体情况，进行综合评估和管理。

四、抗体偶联药物的肝损伤及管理

抗体偶联药物（ADC）作为一种新兴的抗肿瘤治疗手段，虽然具有高度的靶向性，但仍可能引发肝脏毒性。在多种抗体偶联药物（ADC）的处方标签中，存在黑框警告，提示这些药物具有肝脏毒性。以吉妥单抗（Besponsa）为例，由于其肝脏毒性较大，该药物在上市后曾一度退市。之后，制药公司调整了其给药剂量，并对药物的裂解连接子进行了改良，重新评估了其收益风险比，最终使该药物得以再次上市。

此外，还有T-DM1（Adcetris），该药物主要通过靶向CD30阳性肿瘤细胞，将有效载荷药物释放到微管内，导致细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。然而，在CKAP5依赖的通路中，T-DM1通过与肝细胞表面的CKAP5特异性结合，导致肝细胞膜损害，钙离子内流到肝脏内部，引起微管网络结构的紊乱，进而导致细胞生长抑制、凋亡以及肝脏毒性。

针对抗体偶联药物的安全性，已有跨学科专家共识，提出了相应的治疗策略。根据丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的水平，可以对成人急性肝衰竭和急性肝损伤的早期进行治疗。对于轻度肝损伤（ALT或AST升高1-3倍），可考虑暂停ADC药物治疗，并密切观察肝功能变化。若肝损伤进一步加重（ALT或AST升高超过3倍），则需停用ADC药物，并给予保肝治疗，如使用异甘草酸镁、腺苷蛋氨酸等药物。对于严重的肝损伤（ALT或AST升高超过5倍或出现肝衰竭迹象），可能需要使用激素或其他免疫抑制剂进行治疗，并在必要时进行多学科会诊。

在成人急性肝衰竭和急性肝损伤的早期治疗中，可以考虑使用乙酰半胱氨酸、异甘草酸镁、腺苷蛋氨酸等药物，在了解了这些治疗手段之后，可以根据患者的具体情况和肝功能指标，如ALT和AST水平，来选择合适的治疗方案。

五、结语

免疫检查点抑制剂在抗肿瘤治疗中是一个新兴且热门的疗法，虽然取得了良好的疗效，但我们也必须关注它可能带来的不良反应，特别是免疫性肝损伤。及时识别和处理这些不良反应是非常重要的。同样，抗体偶联药物作为一种新兴疗法，也需要我们高度关注其潜在的不良反应。抗肿瘤治疗中的药物性肝损伤是一个不可忽视的问题。

免疫检查点抑制剂和抗体偶联药物作为当前肿瘤治疗的前沿手段，虽然在提高患者生存率方面取得了显著成效，但其引发的肝损伤风险也不容小觑。临床医生在使用这些药物时，需充分了解其作用机制和潜在不良反应，密切监测患者的肝功能变化，并根据肝损伤的严重程度采取及时、有效的管理措施。通过规范化的诊疗流程和多学科协作，可以最大限度地降低药物性肝损伤的发生率和严重程度，从而提高患者的治疗效果和生活质量。

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