引言

你是否曾惊叹于壁虎断尾再生，或是对电影中“金刚狼”那近乎无限的自愈能力心驰神往？再生，这个看似只存在于低等动物或超级英雄世界的“魔法”，一直是生命科学中最引人入胜、也最令人困惑的谜题之一。我们人类，作为进化树顶端的智慧生物，为何在面对器官损伤时，却显得如此无力，往往只能以一道丑陋的疤痕潦草收场？

长久以来，我们普遍认为，哺乳动物在漫长的演化过程中，为了换取更复杂的生理功能和更低的癌症风险，似乎“弄丢”了强大的再生能力。然而，6月26日《Science》上的研究“Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch”，为我们讲述了一个截然不同的故事。这项研究不仅揭示了再生能力“丢失”的惊人秘密，更用一个巧妙的实验，成功“唤醒”了小鼠体内沉睡的再生潜能，让我们离解开再生之谜的终极答案，又近了一大步。

小伤口，大不同：一对耳朵引发的再生之谜

故事的起点，源于一个简单而又经典的观察：不同哺乳动物的再生能力，其实存在着天壤之别。研究人员将目光锁定在了一个完美的模型上——哺乳动物的耳廓（ear pinna）。这个由皮肤、软骨、肌肉、神经和血管组成的复杂器官，在不同物种间的再生能力差异显著。

他们进行了一项直观的对比实验。在兔子和山羊（公认的“再生强者”）的耳朵上打一个直径4毫米的圆孔，同时在小鼠和大鼠（“再生弱者”）的耳朵上打一个2毫米的圆孔。

结果令人震撼。对于兔子而言，这个4毫米的“创口”在受伤后30天（days post injury, dpi）内就能完全愈合，到了90天，不仅外观恢复如初，通过一种名为阿尔新蓝（Alcian blue）的特殊染色技术，还能清晰地看到缺损处的软骨组织已经完美再生，与周围组织无缝衔接。

而反观小鼠，那个小小的2毫米圆孔，即使过了90天，也依旧是一个无法闭合的“洞”，伤口边缘只是被一层薄薄的皮肤覆盖，形成了疤痕。虽然在显微镜下，研究人员也观察到了一丝微弱的新生软骨，但这与兔子的完全再生相比，简直是天壤之别。

更有趣的是，研究人员发现，失败并非始于“起跑线”。在受伤初期，无论是兔子还是小鼠，伤口处都会形成一个被称为“再生芽基”（blastema）的细胞团。这个结构在蝾螈等再生能力极强的动物中是再生过程的关键。通过检测细胞增殖标记物MKI67，研究人员发现，在受伤后10天左右，小鼠伤口的细胞增殖甚至比兔子还要活跃。这说明，小鼠并非没有启动再生的“意愿”，它也努力地召集了细胞，试图修复损伤。

然而，从10天到30天，局势急转直下。兔子的再生芽基持续活跃，而小鼠的细胞增殖活性却出现了“断崖式下跌”。同时，细胞凋亡（apoptosis）的水平在小鼠伤口中也显著高于兔子。这表明，小鼠的再生程序在某个关键节点“卡壳”了，细胞们从“建设者”的昂扬状态，跌入了“放弃治疗”的消沉状态。

问题究竟出在哪里？是什么让小鼠的再生之路半途而废？

深入细胞内部：伤口里的成纤维细胞在“密谋”什么？

为了解开这个谜团，研究人员动用了单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）。这项技术可以让我们“窃听”到伤口处每一个细胞的“内心独白”，精确地知道它们在特定时刻正在表达哪些基因，从而判断它们的身份和“工作状态”。

通过对数万个来自兔子和小鼠伤口组织的细胞进行分析，研究人员锁定了一群关键的“角色”——伤口诱导的成纤维细胞（wound-induced fibroblasts, WIFs）。这些细胞在受伤后才出现，是再生或修复过程中的绝对主力。

“窃听”结果令人大吃一惊。兔子和小鼠的WIFs，虽然身份相同，但它们的“工作清单”（表达的基因）却截然不同。

在兔子的WIFs中，大量与组织形态发生（morphogenesis）和骨骼发育相关的基因被激活，比如Lef1、Bmp2、Fgf18和Scube2。这些基因就像一份详细的“建筑蓝图”，指导细胞如何重新构建出复杂的耳朵结构。

而在小鼠的WIFs中，这些“建筑蓝图”基因却几乎全部沉默。取而代之的，是另一个基因——Acta2（也称为α-SMA）的显著高表达。Acta2是肌成纤维细胞（myofibroblast）的标志，这类细胞的主要工作是收缩伤口和产生大量胶原蛋白，也就是形成我们所说的“疤痕”。

至此，真相已初露端倪。面对损伤，兔子的WIFs接到的是“重建大楼”的指令，它们分工明确，按图施工，最终完美复原。而小鼠的WIFs接到的却是“快速封堵”的命令，它们放弃了精细的重建工作，转而用最简单粗暴的方式——形成疤痕——来结束战斗。

研究人员进一步利用空间转录组学（spatial transcriptomics），这项技术能为细胞的基因表达信息提供“GPS定位”，证实了这些WIFs正是位于再生芽基的核心区域。通过一种名为CytoTRACE的算法分析，他们还计算出，兔子的WIFs比小鼠的WIFs拥有显著更高的“发育潜能”（developmental potential），这意味着它们更“年轻”、更具可塑性，更像是一群准备好创造奇迹的干细胞。

细胞的命运如此不同，背后必然有一个“总导演”在操纵。这个神秘的“总导演”究竟是谁？

维甲酸：揭开再生“总导演”的神秘面纱

通过对兔子和小鼠伤口基因表达谱的深入比对，研究人员大海捞针，终于找到了那个决定命运的“总导演”——一个名为“维甲酸”（Retinoic Acid, RA）的信号分子。

维甲酸是维生素A的衍生物，是调控生物体发育、分化和再生的核心信号之一，从鱼类的鳍再生到鹿茸的年生长，都离不开它的身影。而生物体内维甲酸的产量，受到一个关键的“限速酶”的严格控制，这个酶由一个名为Aldh1a2（Aldehyde Dehydrogenase 1 Family Member A2）的基因编码。

研究结果清晰地指向了这个基因。在兔子受伤的耳朵中，Aldh1a2基因的表达量如火箭般飙升，并在整个再生过程中维持在高水平。而在小鼠的伤口中，Aldh1a2基因却几乎“纹丝不动”，表达量低到可以忽略不计。

更糟糕的是，此消彼长。在小鼠体内，负责“降解”维甲酸的酶（如Cyp26a1）的活性反而增强了。这一边是“生产线停工”，另一边是“消耗端加速”，双重打击之下，导致小鼠伤口处的维甲酸浓度严重不足。

这是否就是再生失败的根本原因？一个大胆而直接的想法浮现出来：既然小鼠自己生产不了维甲酸，那我们直接给它“补”上，会发生什么？

研究人员立即行动，他们给耳朵打了孔的小鼠腹腔注射维甲酸。

奇迹发生了！

接受了维甲酸治疗的小鼠，其耳朵上的穿孔在30天内完全闭合了！通过组织学染色，研究人员确认，新生组织中包含了结构完整的软骨和新生的神经纤维（通过Tubb3蛋白染色证实）。这不仅仅是伤口的愈合，而是真正意义上的、包含了多种复杂组织的器官再生。

为了使证据链更加完整，他们还设计了巧妙的对照实验。如果给小鼠注射维甲酸的前体物质——视黄醇（retinol），则完全没有效果。这说明，小鼠再生失败的症结，正出在从视黄醇到维甲酸的这一步合成过程上，也就是Aldh1a2这个环节。

这个发现石破天惊。它意味着，小鼠并非从根本上丧失了再生的能力，它体内的细胞依然保留着再生的潜能。它只是因为缺少了维甲酸这个关键的“启动信号”，导致整个再生程序无法正确执行。只要人为地补上这个信号，沉睡的再生巨人就能被唤醒。

一桩进化悬案：被“禁用”的古老基因开关

新的问题随之而来：在进化的长河中，小鼠和兔子为何会走上截然不同的道路？为什么小鼠会“自废武功”，关闭了Aldh1a2这个如此重要的基因？

要回答这个问题，我们需要把目光从基因本身，转移到调控基因表达的“开关”上。在我们的DNA链上，除了编码蛋白质的基因序列，还存在着大量被称为“启动子”（promoter）和“增强子”（enhancer）的调控元件。它们就像是基因的“电源开关”和“亮度调节器”，决定了基因在何时、何地、以何种强度开启。

研究人员运用染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）等技术，深入探索了兔子和小鼠基因组中Aldh1a2基因周边的“调控景观”。

一桩尘封的“进化悬案”被揭开了。

在兔子的Aldh1a2基因附近，研究人员发现了6个活跃的增强子（AE1-AE6）。当兔子耳朵受伤时，其中的AE1和AE5这两个增强子会被迅速激活，像精确制导的信号，命令Aldh1a2基因开足马力生产维甲酸。通过一项名为Micro-C的技术，研究人员甚至能“看到”在三维空间上，这些增强子如何“折叠”过来，与Aldh1a2的启动子发生物理接触，从而实现精准调控。

然而，在小鼠的基因组中，虽然也存在着与兔子AE1-AE6相对应的DNA序列（即同源序列），但这些序列上的“开关”功能却几乎全部丧失了。在耳朵受伤后，它们无法被激活，自然也无法启动Aldh1a2的表达。它们就像是被岁月腐蚀、已经失灵的古老开关，虽然还留在墙上，却再也无法点亮那盏名为“再生”的明灯。

进化，以一种我们未曾想见的方式，展现了它的“减法”艺术。它没有粗暴地删除整个Aldh1a2基因，而是巧妙地、精准地“剪断”了连接基因与损伤信号之间的“电线”——那些调控再生的增强子。这或许是一种更为经济和安全的策略，在保留基因基本功能的同时，限制了其在特定情境下的过度激活。

重启开关：基因编辑点燃再生医学的希望之火

既然已经找到了那个失灵的“开关”，我们能否用现代基因工程技术将它“修复”呢？这是这项研究最激动人心的部分，也是它从基础发现迈向应用潜能的关键一步。

研究人员构建了两种特殊的转基因小鼠，进行了一场终极验证。

第一种小鼠，他们将小鼠Aldh1a2基因自带的“不给力”的启动子，换成了兔子的“高效”启动子。结果，这种“换头”小鼠的耳朵再生能力有了一定的改善，伤口面积减小，但效果并不十分显著（P=0.062），说明仅靠一个启动子还不够。

第二种小鼠，他们进行了一个更为大胆的操作。他们将兔子的那个对损伤反应最强烈的增强子AE1，像一个“外挂模块”一样，整合到小鼠的基因组中，并用它来驱动小鼠自身的Aldh1a2基因表达。

结果令人振奋。仅仅是这一个来自兔子的增强子，就足以显著地促进小鼠的耳朵再生（P < 0.01）！伤口闭合得更快、更完全。这有力地证明，那个在进化中被禁用的遗传开关，是真实存在的，并且是可以通过技术手段被重新激活的。

这项研究为我们描绘了一幅全新的再生蓝图。哺乳动物再生能力的丧失，或许并非不可逆的“退化”，而更像是一种被“封印”的潜能。这种封印可能是一种进化上的权衡（trade-off）。例如，对维甲酸信号的严格调控，可能对视觉、听觉或新陈代谢等其他对生存至关重要的功能更为有利，而牺牲的再生能力，则是一个可以接受的“代价”。

今天，我们通过理解其背后的分子机制，终于找到了解开封印的“咒语”。虽然这项技术距离应用于人类还非常遥远，但它无疑为再生医学开辟了一条全新的道路。我们不再需要寄望于寻找神秘的外源干细胞，而是可以将目光转向我们自身——去唤醒那些在我们基因组深处沉睡了千万年的、古老的再生力量。

或许有一天，我们真的能够像“金刚狼”一样，让断裂的骨骼重新愈合，让受损的心脏焕发生机，让衰老的器官重获青春。而这一切的起点，就始于今天，始于对这对小小耳朵背后，那个被重新开启的、古老而强大的遗传开关的深刻理解。

参考文献

Lin W, Jia X, Shi X, He Q, Zhang P, Zhang X, Zhang L, Wu M, Ren T, Liu Y, Deng H, Li Y, Liu S, Huang S, Kang J, Luo J, Deng Z, Wang W. Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch. Science. 2025 Jun 26;388(6754):eadp0176. doi: 10.1126/science.adp0176. Epub 2025 Jun 26. PMID: 40570123.

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