心血管疾病依然是全球公共卫生领域的重大挑战，其中急性心肌梗死(Myocardial infarction, MI)的发病率和死亡率持续上升，造成了巨大的社会经济负担。心肌梗死后的组织修复高度依赖于适时且受控的炎症反应：早期强烈的炎症应答及免疫细胞浸润是清除坏死组织、启动修复与增殖过渡的必要条件，然而炎症信号的过度或持续激活将导致进一步的组织损伤、修复异常及瘢痕形成，严重影响心功能恢复。尽管已有证据表明脂质介导的炎症消退过程对心肌梗死后心脏功能恢复具有关键作用，但花生四烯酸(Arachidonic acid, AA)代谢产物在心肌梗死后期病理演变中的具体调控机制尚未完全阐明。

2025年9月4日，天津医科大学基础医学院生理学与病理生理学系艾玎教授团队与天津医科大学总医院刘强教授团队以及北京大学第一医院李建平教授团队合作，在European Heart Journal在线发表了题为“Arachidonic acid fuels inflammation by unlocking macrophage protein phosphatase 5 after myocardial infarction”的研究论文。这项研究揭示了心梗后花生四烯酸通过激活巨噬细胞中的PP5- 5-LOX T218-LTB4放大轴促进促炎介质LTB4 (Leukotriene B4, LTB4)的积累，这一过程进一步增强了B细胞的招募及炎症反应，最终加剧了心梗后的心脏损伤和心脏重塑。这一发现阐明了心梗后炎症调控的新机制，为心肌梗死后临床治疗提供了新靶点与策略。 

研究团队首先利用多不饱和脂肪酸靶向代谢组学技术，对心肌梗死患者和健康对照的血浆样本进行分析，发现LTB4水平在心肌梗死发生24小时后持续升高，提示其在心肌梗死的慢性阶段的关键作用。进一步研究发现，急性心肌梗死基线LTB4水平高的患者再发心梗风险显著增高，提示其作为预测心肌梗死再发风险生物标志物的潜在价值。 

进一步研究揭示，心梗后LTB4水平的升高与巨噬细胞5-脂氧合酶(5-lipoxygenase, 5-LOX) T218位点磷酸化水平降低密切相关。为探究巨噬细胞中5-LOX T218磷酸化对心肌梗死后心脏功能的影响，研究人员构建了巨噬细胞特异性5-LOX T218A基因突变敲入小鼠(Mac-T218A^fl/−)。心梗手术后对小鼠心脏功能的检测结果证实，巨噬细胞中5-LOX T218A位点的突变显著抑制了MI后的心脏修复进程。

随后，研究团队通过scRNA-seq分析了5-LOX T218位点突变对巨噬细胞亚群及功能的影响。结果显示，在Mac-T218A^fl/−小鼠心脏中，Mac2亚群显著富集并高表达趋化因子CXCL13。进一步机制探究表明，CXCL13通过介导B细胞向受损心脏部位的募集，促进其分泌CCL7，从而加剧心肌梗死后的炎症反应并抑制心脏修复。

最后，作者证实了蛋白磷酸酶5 (Protein phosphatase 5, PP5)是负责催化5-LOX T218位点去磷酸化的关键磷酸酶。机制研究揭示，AA刺激能够显著增强PP5与核转运蛋白KPNA1 (Karyopherin subunit alpha1, KPNA1)的相互作用，进而促进PP5的核转位。这一系列事件最终导致5-LOX T218位点磷酸化水平降低，从而驱动LTB4的合成与积累，加剧心肌梗死后的炎症反应并阻碍了心脏修复。巨噬细胞特异性敲除PP5可以逆转这些不良变化，提示靶向PP5或LTB4信号通路可能为心梗治疗提供新的策略。 

综上所述，该研究揭示了AA-PP5-5-LOX T218-LTB4轴构成心肌梗死后的炎症放大环路，并通过巨噬细胞分泌CXCL13招募B细胞，进一步加剧炎症反应和心梗修复障碍，靶向抑制PP5或LTB4信号可减轻心脏损伤并改善预后。这项工作为心肌梗死的精准防治提供了新的生物标志物和治疗策略。 

该工作得到了华中科技大学附属同济医院汪道文教授和陈琛教授，北京大学第一医院范芳芳副研究员和翁浩宇副主任医师，天津医科大学石磊教授、李俊教授、杨洪喜副教授和蔡文斌讲师，首都医科大学附属北京安贞医院蒋宏峰教授和鲜中博士，天津医科大学肿瘤医院助理研究员申希琳等的支持与帮助。该项研究获得国家自然科学基金以及青海省重大科技专项等经费资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf493

Tags： Eur Heart J 艾玎/刘强/李建平团队合作揭示花生四烯酸调控心肌梗死后炎症的新机制