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腹主动脉瘤(AAA)是一种致命的主动脉扩张性疾病。目前,除外科手术外,临床上尚无能够有效延缓或阻止AAA进展的药物治疗方案。脂肪组织与血管系统之间存在密切的交互作用,但是传统研究主要聚焦于脂肪组织介导的炎性反应对血管的损伤作用。能否通过改造和重塑脂肪组织,使其发挥保护作用,目前尚不清楚。
2025年10月9日,中山大学孙逸仙纪念医院陈样新/刘兆宇/王景峰教授团队在EMBO Molecular Medicine杂志上发表题为“Brown remodeling of white adipose tissue protects against abdominal aortic aneurysm via batokine FSTL1”的研究论文。该论文发现,通过对白色脂肪组织进行棕色化重塑能有效抑制AAA的发生和进展,为AAA的药物治疗提供了可能的新靶点。
首先,研究团队发现AAA患者血管周围脂肪组织(PVAT)棕色化相关标志物UCP-1水平较对照组显著降低。进一步对AAA患者腹主动脉扩张节段和非扩张节段周围的脂肪组织进行配对比较分析,发现腹主动脉扩张节段周围脂肪组织中棕色化相关基因的表达也显著降低。这些结果提示,血管周围脂肪组织棕色化水平降低可能与腹主动脉扩张和AAA进展相关。随后,研究人员使用药物CL316,243诱导白色脂肪组织棕色化,并构建了Ang II诱导的小鼠AAA模型。结果发现,棕色化重塑使AAA的发生率显著降低,并明显减轻了腹主动脉扩张和血管壁弹性纤维断裂。
为探究棕色化重塑在血管保护中的作用,研究者对生理盐水或CL316,243处理和Ang II建模后的小鼠主动脉组织进行了高通量RNA测序。GO分析显示,CL316,243处理后,上调的基因在细胞基质粘附和凋亡过程的负调控方面显著富集。鉴于平滑肌细胞是动脉壁的主要成分,其凋亡促进主动脉细胞外基质的降解以及随后的AAA形成和进展,研究者继续探索了平滑肌细胞的凋亡情况。结果发现,棕色化重塑能显著抑制AAA进展过程中血管壁平滑肌细胞(VSMC)的凋亡。
机制上,研究发现棕色化脂肪细胞的分泌功能发生显著变化。通过对棕色化脂肪细胞上清进行蛋白质组学分析,研究团队鉴定出卵泡素样蛋白1 (FSTL1)是一个由棕色化脂肪细胞分泌的关键血管保护因子,并且其在AAA患者血浆中的水平显著低于健康对照。进一步的机制探索表明,棕色脂肪因子FSTL1通过与平滑肌细胞表面受体DIP2A结合,激活胞内的AKT信号通路,从而有效抑制血管平滑肌细胞的凋亡。而脂肪细胞特异性FSTL1的缺失也导致棕色化重塑对AAA的保护作用消失。
为评估棕色脂肪因子FSTL1的治疗潜力,研究团队在CaPO4与Ang II诱导的小鼠AAA模型中,分别通过局部水凝胶包绕与腹腔注射方式补充重组FSTL1蛋白。结果表明,两种给药途径均能有效抑制VSMC凋亡,减缓AAA的进展。一个关键发现是,在Ang II诱导一周后(模拟临床诊断后的治疗场景)启动FSTL1治疗,依然能够有效减轻主动脉扩张。这一结果证实,FSTL1并非仅具预防效果,对于已发生的疾病进程同样能产生积极的干预作用,凸显了其作为AAA治疗策略的潜在价值。
综上,本研究提出通过对白色脂肪细胞进行棕色化重塑,使其“改邪归正”,进而干预血管疾病的新思路,为腹主动脉瘤等重大血管疾病的药物筛选和研发提供了新的方向。此外,基于肥胖症在全球范围内的急剧增加和相关心血管疾病的显著上升,本研究为靶向代谢-血管共病的治疗策略也提供了理论依据。
中山大学孙逸仙纪念医院助理实验师黄春玲、博士生黄雨娜(现工作于武汉大学中南医院)、黄波水、姚蕾为本论文共同第一作者,中山大学孙逸仙纪念医院刘兆宇教授、陈样新教授和王景峰教授为本文通讯作者。课题得到了美国天普大学刘晓蕾教授、南华大学附属第二医院代小艳教授、中山大学中山眼科中心张峰教授以及天津医科大学何金龙教授的指导与帮助。该工作得到国家自然科学基金、广东省自然科学基金和广州市科技计划等项目资助。
原文链接:
https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-025-00318-z
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