在现代医学的浩瀚星空中，抑郁症如同一颗黯淡的星，长久以来困扰着无数患者及其家庭。随着生活节奏的加快和压力的增大，抑郁症的发病率逐年攀升，成为全球性的重大公共卫生挑战。

而在这场与抑郁的斗争中，传统中药复方改良逍遥散（Modified Xiaoyaosan，简称 MXYS）以其独特的疗效和较少的副作用，逐渐走进了科研人员和临床医生的视野，为抑郁症的治疗带来了新的曙光。改良逍遥散是传统中药方剂逍遥散的改良版，由柴胡、白芍、当归、白术、甘草和薄荷等六味中药组成。逍遥散最早记载于宋代《太平惠民和剂局方》，具有疏肝解郁、健脾养血的功效，被广泛用于治疗肝郁脾虚所致的多种疾病，包括抑郁症。在临床实践中，根据患者的具体症状，逍遥散的组成药物和剂量会有所调整，以达到最佳的治疗效果。现代药理学研究表明，改良逍遥散具有显著的抗抑郁作用，但其具体的作用机制尚未完全明确。

近期，一项发表在《Phytomedicine》杂志上的研究，探讨了 MXYS 如何通过调节肠道菌群和亮氨酸代谢来改善慢性社交挫败应激（Chronic Social Defeat Stress，CSDS）小鼠的抑郁和社交回避行为。

图1 论文首图

MXYS 可改善 CSDS 小鼠的抑郁和社交回避行为

为了深入探究改良逍遥散的抗抑郁作用机制，研究人员采用慢性社交挫败应激（Chronic Social Defeat Stress，CSDS）小鼠模型进行实验。CSDS 模型是研究抑郁症社交功能障碍的经典模型，通过模拟动物之间的社交竞争和霸凌行为，诱导小鼠产生抑郁样行为和社交回避行为，与人类抑郁症的社交功能障碍具有较高的相似性。

在实验中，研究人员将 8 周龄的雄性 C57BL/6N 小鼠分为对照组（CON）、模型组（MOD，即接受 CSDS 应激的小鼠）、帕罗西汀治疗组（PCM，给予帕罗西汀氢氯化物治疗的 CSDS 小鼠）以及不同剂量改良逍遥散治疗组（MXYS-L、MXYS-M 和 MXYS-H，分别给予低、中、高剂量的改良逍遥散治疗的 CSDS 小鼠）。经过 21 天的药物干预后，研究人员对小鼠进行了一系列行为测试，包括社交互动测试、蔗糖偏好测试、旷场测试和新物体识别测试等，以评估小鼠的抑郁样行为和社交功能。

结果表明，与模型组小鼠相比，改良逍遥散各治疗组小鼠的社交回避行为均得到了显著改善。在社交互动测试中，改良逍遥散治疗组小鼠的社交互动率显著提高，表明其社交兴趣和社交能力得到了恢复。蔗糖偏好测试结果显示，改良逍遥散能够显著提高小鼠对蔗糖溶液的偏好，这反映了小鼠的快感缺失症状得到了缓解。在旷场测试中，改良逍遥散治疗组小鼠的活动次数和在中心区域停留的时间均有所增加，表明其焦虑样行为得到了改善。此外，新物体识别测试结果也显示，改良逍遥散能够提高小鼠的认知功能。

这些行为学实验结果表明，改良逍遥散对 CSDS 小鼠的抑郁样行为和社交回避行为具有显著的改善作用，且中剂量（12g/kg）的改良逍遥散效果最佳，与临床常用的剂量范围相一致。这一发现为改良逍遥散在抑郁症治疗中的应用提供了有力的实验依据。

图2 MXYS可改善CSDS小鼠的抑郁和社交回避行为

通过 LC-MS 代谢分析 MXYS 对宿主与肠道微生物群共同代谢物的调控作用

为了揭示改良逍遥散改善抑郁样行为的代谢机制，研究人员采用液相色谱 - 质谱联用技术（LC-MS）对小鼠粪便样本进行非靶向代谢组学分析。通过对粪便代谢物的全面检测和分析，研究人员发现，CSDS 应激显著改变了小鼠的粪便代谢物谱，而改良逍遥散能够将这些代谢物谱恢复至接近正常水平。在 CSDS 小鼠与对照组小鼠之间，共鉴定出 39 种显著差异代谢物，其中 13 种代谢物经帕罗西汀治疗后恢复至正常水平，26 种代谢物经改良逍遥散治疗后恢复至正常水平，且有 10 种代谢物在两种治疗中均得到了调节。

进一步的代谢物溯源分析显示，这些差异代谢物中有 21 种为宿主与肠道微生物群的共同代谢物，5 种为微生物群特异性代谢物。这表明肠道微生物群在 CSDS 应激诱导的代谢紊乱中发挥了重要作用，而改良逍遥散可能通过调节肠道微生物群的代谢活动来改善宿主的代谢状态。通过 Procrustes 分析和 Spearman 相关性分析，研究人员发现这些差异代谢物与小鼠的行为指标之间存在高度显著的相关性，其中亮氨酸（leucine）与社交互动率呈正相关。亮氨酸是一种必需氨基酸，在调节蛋白质合成、能量代谢和神经信号传导等方面发挥着重要作用。这一发现提示亮氨酸及其代谢途径可能是改良逍遥散发挥抗抑郁作用的关键靶点之一。

图3 通过LC-MS代谢分析MXYS对宿主与肠道微生物群共同代谢物的调控作用

MXYS 对肠道微生物群多样性与结构的调控分析

为了深入了解改良逍遥散对肠道微生物群的影响，研究人员采用 16S rRNA 测序技术对小鼠粪便样本中的肠道微生物群进行分析。α 多样性分析结果显示，CSDS 应激导致小鼠肠道微生物群的多样性呈下降趋势，而改良逍遥散和帕罗西汀治疗均能够显著改善这一趋势。β 多样性分析进一步揭示了改良逍遥散对肠道微生物群结构的重塑作用。基于 Bray-Curtis 距离的主坐标分析（PCoA）显示，改良逍遥散治疗组小鼠的肠道微生物群结构与对照组小鼠更为接近，而与模型组小鼠存在显著差异。

在微生物群落的组成和相对丰度方面，CSDS 应激诱导了显著的肠道微生物群失调，而改良逍遥散和帕罗西汀治疗均能够有效缓解这种失调。线性判别分析效应大小（LEfSe）分析识别出各组小鼠肠道微生物群中的特征性微生物标志物。与对照组相比，CSDS 模型组小鼠肠道中富集了 15 种微生物标志物，而改良逍遥散治疗组小鼠肠道中富集了 14 种微生物标志物，帕罗西汀治疗组小鼠肠道中富集了 6 种微生物标志物。STAMP 分析进一步筛选出 29 种在对照组和模型组小鼠之间差异显著的微生物分类单元，其中改良逍遥散显著调节了 15 种，帕罗西汀显著调节了 14 种，两种治疗共同调节了 10 种。这些结果表明，改良逍遥散能够通过调节肠道微生物群的多样性和结构，改善 CSDS 应激诱导的肠道微生物群失调，进而可能影响宿主的代谢和行为。

图4 MXYS对肠道微生物群多样性与结构的调控分析

FMT 证实肠道微生物群在 MXYS 抗抑郁效果中的关键作用

为了进一步验证肠道微生物群在改良逍遥散抗抑郁效果中的作用，研究人员采用了粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）技术。FMT 是一种将健康供体的粪便菌群移植到受体肠道内，以重建肠道微生物群结构和功能的方法。通过将改良逍遥散治疗组小鼠的粪便菌群移植到无菌小鼠体内，研究人员观察到受体小鼠的抑郁样行为和社交回避行为得到了显著改善，与接受对照组小鼠粪便菌群移植的受体小鼠相比，其社交互动率显著提高，旷场测试中的活动次数和在中心区域停留的时间也有所增加。

这一结果表明，改良逍遥散通过调节肠道微生物群的结构和功能，能够将抗抑郁效果传递给受体小鼠。为了排除改良逍遥散对肠道微生物群代谢产物的直接影响，研究人员还对改良逍遥散治疗组小鼠的粪便样本进行了高压灭菌处理，然后将灭菌后的粪便菌群移植到受体小鼠体内。结果发现，虽然灭菌后的粪便菌群仍保留了一些代谢产物，但受体小鼠并未表现出明显的抗抑郁效果。其社交互动率与接受 CSDS 模型组小鼠粪便菌群移植的受体小鼠相似。这进一步证实了活的肠道微生物群在改良逍遥散抗抑郁效果中的不可或缺的作用。

图5 FMT证实肠道微生物群在MXYS抗抑郁效果中的关键作用

外源性亮氨酸补充减轻海马氧化应激和社交回避行为

亮氨酸作为改良逍遥散发挥抗抑郁作用的关键代谢物之一，其在宿主体内的水平变化与抑郁样行为密切相关。为了直接验证亮氨酸的抗抑郁作用，研究人员进行了外源性亮氨酸补充实验。在 CSDS 小鼠模型中，研究人员通过口服给予小鼠亮氨酸，剂量为 40mg/kg，持续 14 天。

行为学测试结果显示，亮氨酸补充能够显著改善小鼠的社交回避行为，提高社交互动率，同时对其他抑郁样行为也具有一定的改善作用。这一发现为亮氨酸作为潜在的抗抑郁药物提供了直接证据。进一步的机制研究发现，亮氨酸补充能够显著减轻 CSDS 小鼠海马区的氧化应激损伤。氧化应激是抑郁症发生发展的重要机制之一，CSDS 应激能够诱导小鼠海马区氧化应激相关指标的显著升高，如超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）水平。而亮氨酸补充能够显著降低 SOD 活性和 MDA 水平，表明其具有抗氧化作用。海马区是大脑中与学习、记忆和情绪调节密切相关的重要区域，氧化应激损伤可能导致海马神经元的损伤和功能障碍，进而影响情绪和认知功能。亮氨酸通过减轻海马区的氧化应激损伤，可能有助于保护海马神经元的正常功能，从而改善抑郁样行为。这一发现不仅揭示了亮氨酸在改良逍遥散抗抑郁作用中的重要性，也为开发基于亮氨酸的新型抗抑郁药物提供了理论依据。

图6 外源性亮氨酸补充减轻海马氧化应激和社交回避行为

小结

改良逍遥散作为一种传统中药复方，在抑郁症的治疗中展现出了显著的疗效和广阔的应用前景。该研究通过一系列实验揭示了改良逍遥散通过调节肠道微生物群的多样性和结构，进而影响宿主的代谢状态和行为表现，特别是通过调节亮氨酸代谢途径发挥抗抑郁作用的机制。这一发现不仅丰富了我们对中药复方作用机制的认识，也为抑郁症的治疗提供了新的思路和方法。

参考文献：

Zhao Y, Wang Q, Wu Z, Zhou Y, Gao X, Gong W, Qin X, Ren Y, Tian J. Modified Xiaoyaosan rescues depression-like behavior via remodeling gut microbiota and leucine metabolism. Phytomedicine. 2025 Nov;147:157241. doi: 10.1016/j.phymed.2025.157241. Epub 2025 Sep 8. PMID: 40945252.

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