【导语】

过去30年间，全球超重与肥胖率急剧上升，已有超过三分之一的人口被归为超重或肥胖，且肥胖率随年龄增长呈上升趋势。肥胖不仅是MAFLD的病因，更是其重要危险因素。随着年龄增长，人体脂肪组织发生结构性重塑，这一变化与MAFLD的发生和发展密切相关。

在2025年“NSFC-RGC青年学者论坛：乙型肝炎合并脂肪肝——病毒与代谢的对话”上，香港理工大学郑竞业教授作“Metabolic-associated Fatty Liver Diseases in Obesity and Ageing”学术报告，深入探讨了MAFLD患者的脂代谢异常机制，并阐释了E3泛素连接酶MDM2在脂肪组织衰老及MAFLD发病中的关键作用。“脂肪肝学苑”第61期将精彩内容整理成文，以飨读者。

一  MAFLD患者中的脂代谢异常 

在MAFLD患者中，脂代谢异常主要表现为肝脏甘油三酯过度积累，其发生机制涉及多个代谢通路和细胞过程。肥胖通过引起脂肪组织功能紊乱和胰岛素抵抗，增强脂解作用，提高循环中游离脂肪酸水平，进而促进肝内脂肪沉积。同时，脂肪组织扩张伴随免疫细胞浸润及炎症因子释放，进一步加剧肝脏脂毒性和胰岛素抵抗^[1]。

肝细胞内脂质代谢有以下四种途径^[2]：

1）饮食或脂肪组织来源的循环脂肪酸摄取增加；

2）肝脏新生脂肪生成（DNL）增强；

3）脂肪酸氧化减少；

4）极低密度脂蛋白（VLDL）组装与分泌障碍。

（引自Metabolism, 2023）

VLDL分泌能力对肝细胞脂质稳态具有关键调节作用。若VLDL分泌受限——可能由于VLDL生成关键蛋白（如APOB、MTTP、TM6SF2）突变、胰岛素抵抗、磷脂酰胆碱缺乏、多不饱和脂肪酸（PUFA）减少或内质网应激，甘油三脂将储存于脂滴中，加重肝脂肪变性。临床研究表明，随着MAFLD进展，VLDL分泌及相关血脂异常现象与肝脏脂肪变性同步增强，在脂肪性肝炎阶段达到平台期；而在肝硬化等晚期肝病中，因功能性肝细胞丧失，VLDL分泌再次降低^[3]。

在肝脂肪变性向脂肪性肝炎（MASH）进展的过程中，脂毒性和糖毒性通过诱导线粒体功能障碍、内质网应激和氧化应激，推动炎症反应和肝细胞损伤。持续炎症激活肝星状细胞，启动肝纤维化进程，严重时可发展为肝硬化，反映肝细胞再生修复机制衰竭。

二  脂肪细胞MDM2/p53信号轴在代谢稳态中的重要作用

脂肪组织的代谢紊乱是增龄相关MAFLD的核心环节。研究表明，随着年龄增长，脂肪组织中MDM2的表达显著下降，这会激活p53信号通路，诱发脂肪细胞凋亡、衰老相关分泌表型（SASP），最终导致脂肪营养不良和全身性代谢紊乱，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病和MAFLD^[4]。

研究进一步通过构建不同解剖位置（皮下sWAT和内脏vWAT）脂肪组织中特异性敲除MDM2小鼠模型。发现sWAT中敲除MDM2，激活p53通过内分泌途径（如高表达Galectin-3）促进肝脏炎症和纤维化，而vWAT中p53激活则未引起明显改变。

进一步机制研究表明，Galectin-3作为sWAT来源的关键因子，可激活肝星状细胞、诱导细胞外基质沉积及凋亡，使用其抑制剂TD139能显著缓解肝脏炎症和纤维化。研究强调MDM2-p53信号通路在代谢稳态中的核心作用，也阐明皮下脂肪组织功能障碍，通过内分泌途径促进MAFLD进展，为干预衰老相关代谢性疾病提供了新的靶点。

三  靶向肝细胞MDM2可缓解MAFLD  

在严重MAFLD肥胖患者及小鼠模型的肝脏中，MDM2的表达显著上升，且其表达量与血液中载脂蛋白ApoB（VLDL的关键组成部分）浓度呈负相关。通过在小鼠模型中特异性敲除肝脏MDM2，能够有效抑制高脂高胆固醇饮食引发的肝脂肪变性和炎症反应，并显著提高肝脏中TG-VLDL的分泌水平。

主要机制是，MDM2作为一种E3泛素连接酶，可直接通过与ApoB的蛋白互作，促进其经蛋白酶体途径降解，进而抑制肝细胞的TG-VLDL分泌功能。应用小分子化合物Nutlin3a可干扰MDM2与ApoB之间的结合，从而恢复肝脏ApoB表达，增强TG-VLDL分泌，并显著缓解饮食所致的脂肪性肝炎和肝纤维化。

值得注意的是，MDM2对肝脏VLDL代谢及MAFLD的调控并不依赖经典的MDM2-p53信号通路。MDM2是MAFLD中ApoB水平及TG-VLDL分泌的负向调控因子。通过基因手段或药物抑制MDM2，可在MAFLD小鼠模型中发挥保护效应，改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化^[5]。

四  反义寡核苷酸（ASO）特异性抑制肝细MDM2  

反义寡核苷酸（ASO）是一种经化学修饰的单链寡核苷酸，通过碱基互补配对原则与特定的靶信使RNA（mRNA）结合，从而抑制其翻译或促进其降解，实现对靶基因表达的调控。

研究团队开发了一种肝细胞特异性MDM2 ASO，其创新性地采用了靶向递送技术。该ASO与β-N-乙酰氨基半乳糖（GalNAc）配体共价连接，形成GalNAc-ASO偶联物。GalNAc能特异性识别并高效结合肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）。

该受体具有内化效率高、循环快（约15分钟）且种属保守的特点。通过皮下给药后，三价GalNAc糖簇与ASGPR以纳摩尔级的高亲和力结合，通过网格蛋白介导的内吞作用将ASO精准递送至肝细胞内，极大提高了药物的肝靶向性和治疗效率，并减少了对肝外组织的影响。

实验数据表明，特异性抑制肝细胞MDM2的ASO能显著降低肝脏MDM2 mRNA表达（可低至对照组的17%），并在肥胖诱导的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）模型中显示出多重治疗效益：包括改善葡萄糖代谢（增强糖耐量和胰岛素敏感性）、促进甘油三酯清除、恢复脂质稳态、减少肝脏胆固醇及毒性脂质积累、减轻炎症反应和纤维化。这种GalNAc-MDM2 ASO策略为治疗肥胖相关MAFLD及代谢疾病提供了一种高效的靶向治疗新途径。

（引自Bioconjugate Chemistry, 2019）

五  总 结  

MDM2-p53信号通路的精确调控对维持代谢稳态具有关键作用。该通路通过p53依赖和非依赖两种机制参与多种代谢过程的调节。在p53非依赖途径中，MDM2参与巨噬细胞极化和VLDL-TG分泌等过程。而在p53依赖途径中，该通路调控β细胞功能障碍、细胞衰老、衰老相关脂肪营养不良等重要过程。这一信号通路为MAFLD发病机制和开发靶向药物提供了重要理论基础。

（引自会议幻灯）

【参考文献】

[1] Polyzos SA, Kountouras J, Mantzoros CS. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: From pathophysiology to therapeutics[J]. Metabolism, 2019, 92: 82-97. doi: 10.1016/j.metabol.2018.11.014

[2] Grefhorst A, van de Peppel IP, Larsen LE, et al. The Role of Lipophagy in the Development and Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2020, 11: 601627. doi: 10.3389/fendo.2020.601627

[3] Heeren J, Scheja L. Metabolic-associated fatty liver disease and lipoprotein metabolism[J]. Mol Metab, 2021, 50: 101238. doi: 10.1016/j.molmet.2021.101238

[4] Liu Z, Jin L, Yang J-K, et al. The Dysfunctional MDM2-p53 Axis in Adipocytes Contributes to Aging-Related Metabolic Complications by Induction of Lipodystrophy[J]. Diabetes, 2018, 67(11): 2397-2409. doi: 10.2337/db18-0684

[5] Lin H, Wang L, Liu Z, et al. Hepatic MDM2 Causes Metabolic Associated Fatty Liver Disease by Blocking Triglyceride-VLDL Secretion via ApoB Degradation[J]. Adv Sci (Weinh), 2022, 9(20): e2200742. doi: 10.1002/advs.202200742

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