克罗恩病是一种致残性炎症性肠病，其全球发病率不断上升，目前认为其病因涉及遗传易感性、肠道微生物群变化和环境因素之间复杂的相互作用，尽管现有治疗可以缓解症状，但长期使用往往无法改变疾病进程，最终常需手术治疗，因此迫切需要能够改变疾病进程的新治疗靶点。血清代谢组学分析能够深入了解宿主和微生物代谢的最终产物及其相互作用，反映宿主遗传学、环境与可能参与疾病发病机制的生理反应之间复杂的相互作用，然而以往关于已确诊炎症性肠病代谢变化的研究多为横断面研究，比较患者与健康对照，这些研究受到许多因素干扰，包括炎症对代谢变化的直接影响，因此难以区分代谢特征究竟是克罗恩病的病因还是疾病的结果，目前评估炎症性肠病临床前阶段代谢组学特征变化的研究很少。

本研究利用加拿大克罗恩病和结肠炎遗传环境微生物组项目，进行前瞻性随访以监测克罗恩病的发生。该项目招募了克罗恩病患者无症状的一级亲属，年龄在6至35岁之间。共纳入5122名健康一级亲属参与者，平均随访5.8年，招募时对参与者进行筛查，排除有胃肠道症状或被诊断为炎症性肠病、乳糜泻或肠易激综合征的个体，所有参与者及其监护人提供了参与研究的书面知情同意书，该研究由西奈山医院研究伦理委员会以及所有当地招募中心批准。研究采用巢式病例对照设计，纳入后来发展为克罗恩病的个体以及在其观察期间保持健康的匹配对照，匹配标准包括年龄、出生性别、地理位置和招募时间，该设计允许进行详细的表型特征描述，包括血清代谢组学、蛋白质组学、肠道屏障功能评估、粪便钙卫蛋白、C反应蛋白、抗菌抗体总和以及肠道微生物群分析。

图1 与未来CD发展相关的代谢物

该巢式病例对照队列包括389名参与者，其中有78名后来发展为克罗恩病的受试者，以及311名保持健康的匹配受试者，基线人口统计学显示中位随访时间为2.61年，中位入组年龄为15.0岁，百分之五十六点八为女性，地理招募分布为加拿大占百分之八十四点八，以色列占百分之十一点八，美国占百分之三点三。

代谢组学分析从389名个体中生成了总共1026种代谢物，在使用主成分分析进行降维后，观察到后来发展为克罗恩病的个体与健康匹配对照之间的代谢组学谱存在显著的全局差异，使用条件逻辑回归模型，识别出63种代谢物与未来克罗恩病的发病显著相关，其中34种代谢物在临床前克罗恩病组中增加，29种减少，这些代谢物跨越多个超级通路，包括氨基酸、辅因子和维生素、能量、脂质、肽和外来物质，其中32种代谢物显示出内部相关性并组合成九个独立簇。

亚组分析显示，大多数已识别的风险代谢物不受招募到克罗恩病发展之间随访时间的影响，在随访时间短于中位随访时间的亚组中，百分之九十二的临床前克罗恩病代谢物仍然与未来克罗恩病发展风险显著相关，在随访时间长于中位随访时间的亚组中，百分之七十三的代谢物仍然显著，这些发现表明大多数这些代谢变化在不同时间到克罗恩病发病时是一致的。41.3%临床前克罗恩病相关代谢物独立于其他临床前克罗恩病风险因素的潜在混杂，而其他代谢物在对这些克罗恩病风险因素进行类似调整后失去显著性。

图2 评估疾病前生物标志物对与发生CD风险相关的代谢物的潜在混杂效应

此外，C反应蛋白与临床前克罗恩病代谢物的显著相关性比例最高，其次是血清蛋白、粪便钙卫蛋白、抗菌抗体总和、微生物Alpha多样性、微生物分类单元和乳果糖与甘露醇比率，血清蛋白表现出显著的异质性，总体观察到不同的相关模式，其中某些代谢物与多种生物标志物相关，而其他代谢物仅与一种特定生物标志物相关。

喹啉酸作为一种色氨酸相关代谢物，与趋化因子和细胞因子蛋白呈正相关，并与C反应蛋白、粪便钙卫蛋白、抗菌抗体总和、乳果糖与甘露醇比率以及瘤胃球菌属的相对丰度增加呈正相关，而犬尿烯酸与降低克罗恩病风险相关，并与保护性蛋白呈正相关，与C反应蛋白呈负相关。抗坏血酸与大多数与降低克罗恩病风险相关的蛋白呈正相关，与大多数与增加风险相关的蛋白呈负相关，并与C反应蛋白呈负相关，但与粪便钙卫蛋白和任何临床前克罗恩病相关微生物分类单元无相关性。

原始出处：

Xue, M., Lee, S.-H., Shao, J., Leibovitzh, H., Huynh, H. Q., Griffiths, A. M., Turner, D., Madsen, K. L., Moayyedi, P., Steinhart, A. H., Silverberg, M. S., Deslandres, C., Bitton, A., Mack, D. R., Jacobson, K., Ropeleski, M. J., Cino, M., Aumais, G., Bernstein, C. N., Panaccione, R., Bressler, B., Espin-Garcia, O., Xu, W., Turpin, W., & Croitoru, K. (2025). Metabolomics reveal distinct molecular pathways associated with future risk of Crohn’s Disease. *Gut Microbes*, *17*(1), 2546998. https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2546998

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Tags： Gut Microbes：代谢组学揭示与克罗恩病未来风险相关的独特分子通路