美国顶级癌症治疗和研究机构希望城市（City of Hope）国家医疗中心周二发布公告称，在临床前研究中，该机构科学家开发出一种能杀死所有实体恶性肿瘤（癌瘤）的靶向药物（AOH1996）。这是一款用来遏制肿瘤细胞增殖的口服小分子 PCNA（增殖细胞核抗原）抑制剂。

随着动物模型验证药物可行性后，AOH1996 也已经进入Ⅰ期临床试验阶段，该阶段主要测试药物的安全性和推荐使用剂量的等情况。根据美国临床试验资料库的数据显示，这个阶段的试验预期在明年 3 月底结束。也就是说，大概在一年左右的时间里，我们就能看到这款药物在真实患者身上使用的数据。

什么是PCNA？

增殖细胞核抗原（PCNA）是一种在所有真核细胞中发现的进化保守的多面蛋白质，它在DNA合成和DNA修复中起着关键作用。PCNA 形成环绕DNA的同源三聚体环结构，它充当复制体的中心“枢纽”，为参与复制和修复途径的许多蛋白质提供锚定。

在癌症中，PCNA 突变会增加细胞的异常增殖和分裂，促进肿瘤的生长。同时，突变后的 PCNA 还会影响 DNA 损伤修复，使细胞更容易累积 DNA 损伤，进一步增加癌症的发生风险。

希望之城的 Linda Malkas 博士介绍，PCNA 就像一个包含多个登机口的主要航空航站楼枢纽。PCNA 在癌细胞中具有独特的改变，那么仅针对癌细胞中 PCNA 形式的药物就像一场暴风雪，关闭了一个关键的航空枢纽，关闭了所有进出航班，携带癌细胞的飞机就无法肆意飞走了。

AOH1996 是如何抗癌的？

此前从来没有人将 PCNA 作为一种治疗方法，它被视为“不可成药的”。该研究的主要作者、City of Hope 的 Beckman 研究所分子诊断和实验治疗学系副研究教授 Long Gu 博士说：“我们发现 PCNA 是癌细胞复制错误增加的潜在原因之一。现在我们知道了问题所在并且可以抑制它，我们将深入挖掘以了解开发更个性化、更有针对性的癌症药物的过程。”

研究人员在70多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了AOH1996，发现AOH1996通过抑制PCNA活性，能够破坏细胞生殖周期选择性地杀死癌细胞，健康细胞的正常生殖不受影响。

AOH1996可防止 DNA 受损的细胞在 G2/M 期分裂并在S期复制有缺陷的 DNA，而导致癌细胞死亡，而不会中断健康干细胞的生殖周期。

通过测试，研究人员发现 AOH1996在治疗乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌细胞的临床前研究中一直有效。

AOH1996可口服且代谢稳定，作为单一疗法或联合疗法抑制肿瘤生长，但不引起明显的副作用。转录复制冲突解决抑制剂可能为利用这种癌症选择性脆弱性提供一种新的独特治疗途径。

研究人员还指出，AOH1996 使癌细胞更容易受到导致 DNA 或染色体损伤的化学制剂(例如顺铂)的影响，AOH1996可能成为联合治疗以及开发新化疗药物的有用工具。

临床试验已开放

目前，AOH1996的1期临床试验已经在City of Hope 开启，用于确认AOH1996在难治性恶性实体瘤方面最大耐受剂量（MTD）和剂量限制毒性（DLT），面向复发的实体瘤患者，第一期招募8位患者。

根据根据美国临床试验资料库的数据显示，这个阶段的试验预期在明年3月底前结束。也就是说，大概在一年左右的时间里，我们就能看到这款药物在真实患者身上使用的数据。

 

参考文献：

Gu L, Li M, Li CM, Haratipour P, Lingeman R, Jossart J, Gutova M, Flores L, Hyde C, Kenjić N, Li H, Chung V, Li H, Lomenick B, Von Hoff DD, Synold TW, Aboody KS, Liu Y, Horne D, Hickey RJ, Perry JJP, Malkas LH. Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy. Cell Chem Biol. 2023 Jul 26:S2451-9456(23)00221-0. doi: 10.1016/j.chembiol.2023.07.001. Epub ahead of print. PMID: 37531956.

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