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完整的病理学评估有助于诊断同时性多发性原发性肺癌（sMPLC）。然而，对于具有不同驱动基因突变的sMPLC的治疗方案尚未达成共识。本文报告了一例携带表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因的sMPLC病例。针对进展期EGFR阳性肿瘤，启动了奥希替尼联合化疗方案，该化疗方案同时覆盖ALK阳性肿瘤。EGFR阳性肿瘤出现显著缓解，而ALK阳性肿瘤仅出现轻微缩小。对ALK阳性肿瘤进行手术切除并达到了切缘阴性。靶向治疗联合化疗可能有效治疗具有不同驱动基因突变的sMPLC。

背 景

同时性多发性原发性肺癌（sMPLC）是指肺部同时存在多个各自具有独立起源的肿瘤。仅凭影像学表现和实验室数据，往往难以区分sMPLC与肺内转移。然而，这一鉴别至关重要，因为两种情况的预后和治疗策略各不相同。包含基因突变分析在内的全面病理学评估，有助于做出准确诊断。尽管表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）共突变较为罕见，但在临床实践中仍可能遇到。在一项研究中，97 例sMPLC患者中有 4 例同时携带EGFR阳性肺癌和ALK阳性肺癌。自 21 世纪以来，新兴的靶向治疗已显示出疗效。这些疗法可作为致癌性改变（即驱动基因突变，如EGFR突变和ALK融合基因）的抑制剂。尤其是近年来，IV期EGFR突变非小细胞肺癌的治疗取得了显著进展。尽管取得了这些进展，但对于携带不同驱动基因突变的sMPLC的治疗策略仍未达成共识。此外，随着影像学技术和全面基因组分析技术的进步，同步性EGFR阳性和ALK阳性肺癌的报告病例数可能会增加。因此，对每一例病例进行准确的诊断和个体化治疗至关重要。

病 例

患者女，64 岁，于 202X 年 2 月因腰骶部及右髂骨区背痛为主要症状就诊于当地诊所。因肺部存在双侧异常阴影，于 202X 年 3 月转至日本北海道大学医学部呼吸内科进一步评估（图1A）。患者从不吸烟，除因子宫内膜异位症接受过手术外，无显著病史。实验室检查未见器官功能障碍证据，升高的肿瘤标志物包括癌胚抗原 58.7 ng/mL和唾液酸化路易斯X-i抗原 328.4 U/mL。计算机断层扫描（CT）显示左肺S1+2段有一个 31 mm的不规则肿块，右肺S4段有一个 25 mm的不规则结节（图1B和C）。两个肺部肿瘤均具有毛刺状边缘，提示为原发性肺癌。此外，发现左肺门淋巴结肿大、肝转移以及右髂骨溶骨性骨转移（图1D和E）。脑部磁共振成像显示多处颅内转移及提示脑膜癌病的征象（图1F）。正电子发射断层扫描CT显示左上肺叶（LUL）有一肿块（SUVmax = 15.573），与左肺门相连，以及右中叶（RML）有一结节性病变（SUVmax = 5.144）。CT上疑似转移的区域（包括肝脏及双侧骨骼部位）均显示摄取增高。由于两个肺部肿瘤均被怀疑为独立的原发性肺癌，对每个病变均进行了经支气管活检。两个肿瘤的组织病理学检查均显示为腺癌。然而，RML肿瘤产生的黏液较LUL肿瘤稍多（图1G和H）。随后进行了进一步的基因检测。根据使用D5F3抗体的免疫组织化学（IHC）检测，RML肿瘤呈ALK阳性（图1G）。该肿瘤还因EML4外显子13与ALK外显子20融合（E13:A20）而呈EML4-ALK融合变异体1阳性。但该肿瘤EGFR突变阴性。相比之下，LUL肿瘤IHC检测ALK阴性（图1H），但通过NGS检测，发现EGFR外显子21 L858R突变阳性。此外，循环肿瘤DNA分析确认血浆中存在EGFR外显子21 L858R突变。基于左肺门淋巴结肿大和血浆EGFR阳性，LUL的EGFR阳性肺癌被认为比RML的ALK阳性肺癌处于更晚期。因此，该病例被诊断为sMPLC，包括LUL的EGFR外显子21 L858R突变阳性腺癌（cT2aN1M1c [HEP, OSS, BRA]，根据TNM分类第9版为cStage IVB）和RML的EML4-ALK融合阳性腺癌（cT1cN0M0，cStage IA3）。对患者给予奥希替尼（80 mg/日）联合卡铂（AUC 5）和培美曲塞（500 mg/m²）治疗。该方案旨在通过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和化疗的作用治疗EGFR突变病灶，同时通过化疗对ALK阳性病灶发挥治疗作用。三个治疗周期后，随访CT评估显示LUL原发肿瘤、左肺门淋巴结肿大及远处转移病灶显著缩小。观察到RML的ALK阳性肿瘤轻微缩小。远处转移灶的显著缩小支持了最初关于这些转移灶源自EGFR突变肺癌而非ALK阳性肺癌的假设。在第四治疗周期前，患者出现持续性2级中性粒细胞减少症（根据不良事件通用术语标准5.0版）。因此，暂停化疗，继续使用奥希替尼 80 mg/日。然而，在完成三个化疗周期后，2级中性粒细胞减少症（1053/μL）持续超过 6 周，且呈进一步下降趋势。因此，奥希替尼减量至 40 mg/日。化疗终止，不再期望对ALK阳性肿瘤产生治疗效果。此次减量旨在促进更快速的血液学恢复，以便及时对ALK阳性肿瘤进行手术切除。随后，患者接受了针对RML ALK阳性腺癌的机器人辅助肺叶切除术及系统性淋巴结清扫（ND2a-2）。术后对切除肺癌的病理诊断显示为ypT1b, ypN0（TNM分类第9版），表明已达到组织学完全切除。病理治疗效应为非主要病理缓解，70% 的肿瘤仍存活，提示术前治疗效果甚微。肿瘤IHC检测为ALK阳性。术后奥希替尼剂量增加至 80 mg/日。由于该病例为病理学IA2期，且阿来替尼联合奥希替尼的安全性尚未确立，因此未给予阿来替尼作为辅助ALK抑制剂治疗。患者对奥希替尼持续保持良好的反应达 4 个月。

▲图1 初诊时的影像学检查结果及组织病理学检查结果

讨 论

通过影像学和组织学对两个肿瘤进行了区分，基因分析揭示了不同的驱动基因突变。此外，考虑到淋巴结肿大仅局限于左肺门以及血浆EGFR检测阳性，我们认为左上肺叶的EGFR阳性肺癌可能比右中叶的ALK阳性肿瘤更为晚期。由于远处转移性病变广泛，有必要选择一种对EGFR阳性肺癌具有强效作用，同时预期对ALK阳性肺癌也有潜在活性的治疗方案。FLAURA2试验表明，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合铂类加培美曲塞的一线治疗方案可带来无进展生存期的统计学显著改善。由于铂类联合培美曲塞在ALK阳性肺癌中的缓解率约为 45%，卡铂和培美曲塞预期对ALK阳性右肺癌具有一定程度的疗效。因此，我们选择了卡铂、培美曲塞和奥希替尼联合方案作为一线治疗。治疗后，EGFR突变肺癌的远处转移病灶几乎完全消退。这一良好的治疗反应使患者能够安全地接受右中叶ALK阳性肿瘤的肺叶切除术。尽管 70% 的ALK阳性肿瘤仍然存活，但术前化疗实现了部分病理学缓解。研究人员认为，联合治疗阻止了ALK阳性肿瘤的进一步增大，从而实现了肿瘤的完全切除。此前关于同时存在EGFR阳性和ALK阳性突变的sMPLC的病例报告描述了多种治疗策略，这些策略因每个病灶的进展程度而异。然而，据研究人员所知，既往尚无像我们这样采用靶向治疗联合化疗来治疗sMPLC的报告。

尽管本文患者可能会出现奥希替尼耐药，但疾病进展可能反映的是EGFR阳性肿瘤或ALK阳性肿瘤的恶化。区分究竟是哪一个肿瘤在恶化虽然具有挑战性，但对于指导后续治疗至关重要。在可行的情况下，应对进展中的病灶进行重复活检，并基于该结果制定后续治疗方案。如果重复活检不可行，则应利用影像学及其他临床发现来确定导致进展的肿瘤。然而，如果仍难以区分，则应认为进展归因于EGFR阳性肿瘤（因其为IV期疾病），并据此选择后续治疗方案。卡铂、培美曲塞联合埃万妥单抗，或卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的方案可考虑作为二线治疗。

本病例强调了两个关键点。首先，详尽的初始评估（如全面基因组分析）对于制定复杂的治疗策略至关重要。其次，化疗与靶向药物联合可能是控制具有不同驱动基因突变的sMPLC疾病进展的可行策略。

对于疑似sMPLC的患者，需要进行积极的病理学诊断和全面的基因检测，以有效确定最佳治疗策略。此外，对于具有不同驱动基因突变的sMPLC，联合使用具有不同作用机制的药物，例如化疗和分子靶向治疗，可能是一种有效的治疗选择。

参考文献：

Fukui D, Morinaga D, Sakakibara-Konishi J, Yoshida Y, Kashima M, Ito S, Furuta M, Takashima Y, Tanei Z, Konno S. A case of synchronous multiple primary lung cancers each harboring an EGFR mutation or an ALK fusion gene alone that responded to osimertinib with chemotherapy. Respir Investig. 2026 Mar;64(2):101375. doi: 10.1016/j.resinv.2026.101375. Epub 2026 Jan 20. PMID: 41564844.

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