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室管膜瘤很少被描述为含有除黑色素、神经黑色素、脂褐素或上述色素组合之外的其他色素。本文介绍了一例成年患者第四脑室的色素性室管膜瘤，并回顾了文献中另外 16 例色素性室管膜瘤病例。一名 46 岁女性因听力下降、头痛和恶心就诊。磁共振成像显示第四脑室内有一个 2.5 厘米的强化囊性肿块，后被切除。术中，肿瘤呈灰褐色、囊性，并与脑干粘连。常规组织学检查显示，该肿瘤具有真性菊形团、血管周围假菊形团和室管膜管，符合室管膜瘤特征，但在冷冻切片和石蜡切片中均显示慢性炎症和大量膨胀的色素性肿瘤细胞，这些细胞类似巨噬细胞。色素细胞GFAP阳性、CD163阴性，与胶质肿瘤细胞特征一致。色素经Fontana-Masson染色阴性，过碘酸-雪夫染色阳性，并具有自发荧光，这些特征与脂褐素相符。增殖指数较低，H3K27me3呈部分缺失。H3K27me3是对DNA包装蛋白组蛋白H3的一种表观遗传修饰，表示组蛋白H3蛋白上第27位赖氨酸的三甲基化。这种甲基化分类符合后颅窝B组室管膜瘤（EPN_PFB，也译作后颅凹室管膜瘤组B/（PFB）组）。患者在术后三个月的随访中临床状况良好，无复发。对所有 17 例病例（包括本报告病例）的分析显示，色素性室管膜瘤最常见于中年人，中位年龄为 42 岁，且多数预后良好。然而，有一例同时发生继发性软脑膜黑色素积聚的患者死亡。大多数（58.8%）发生于第四脑室，而脊髓（17.6%）和幕上部位（17.6%）较少见。发病年龄和总体良好的预后引发了一个问题，即大多数其他后颅窝色素性室管膜瘤是否也可能属于EPN_PFB组，但这需要进一步研究来解答。

摘自《2021年第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类》

摘自《第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类室管膜肿瘤解读》

背 景

中枢神经系统（CNS）原发性色素性肿瘤是罕见实体，通常含有黑色素。原发性色素性颅内肿瘤包括黑色素瘤、黑色素细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、以及较少见的胶质瘤、神经细胞瘤、室管膜瘤和脉络丛肿瘤。

室管膜瘤是一种胶质肿瘤，最常见于儿童后颅窝的颅内及成年人的脊髓内。预后主要取决于部位，颅内室管膜瘤的预后较脊髓型差。色素性室管膜瘤最常见为黑色素性，尽管文献中对此类肿瘤的描述往往不够完整。此外，既往也曾报道过含有神经黑色素和脂褐素色素的病例。如今，室管膜瘤的亚型分类已包含遗传学和甲基化谱分析，因此出现了若干可能与临床预后相关的甲基化谱。本文描述了一例第四脑室含有脂褐素的色素性室管膜瘤，其甲基化谱符合后颅窝B组室管膜瘤（EPN_PFB）。研究人员还通过分析色素性室管膜瘤的年龄分布、部位、临床特征和预后，回顾了现有已发表的色素性室管膜瘤病例。

病 例

患者女，46 岁，西班牙裔，因听力下降一年、头痛和恶心加重两个月就诊。体格检查未见局灶性神经功能缺损。磁共振成像（MRI）显示第四脑室底部有一个 2.2×1.5×2.6 cm的肿块，表现为明显的固有T1高信号、T2信号不均（同时存在高信号和低信号区域）、以高信号为主的液体衰减反转恢复（FLAIR）信号以及强化区域（图1）。在签署手术及研究参与知情同意书后（根据加利福尼亚大学尔湾分校政策，涉及最多 3 例个体的报告可免除伦理审查委员会批准），患者接受了枕下开颅手术以切除肿块。术中，肿瘤表现为第四脑室内一个灰褐色囊性肿块，与双侧小脑下后动脉及脑干下部紧密粘连（图2）。影像学上实现了大体全切除（GTR）。患者术后病程平稳，术后一个月和三个月的随访中未见影像学复发，且对治疗效果满意（图3）。

图1 影像学检查结果

图2 术中肿瘤照片

图3 患者治疗时间线

术中涂片显示色素细胞常伴有肿胀的颗粒状细胞质，类似巨噬细胞（图4A），以及一群具有卵圆形细胞核和中等量细胞质、呈不同程度上皮样特征的细胞（图4B）。术中冰冻切片显示血管周围慢性炎症、大量色素细胞以及片状肿瘤细胞，这些细胞具有类似腺体的上皮表面，但实为室管膜菊形团或管腔（箭头，图4C）。在冰冻切片的显微照片中，色素呈细小颗粒状，呈灰褐色（图4D）。石蜡切片显示肿瘤组织大部分为细胞丰富区域（右侧碎片），部分区域背景由嗜酸性胶质纤维网构成（左侧碎片）（图4E）。室管膜管（蓝色箭头）在局部区域显著，有时提示乳头状结构（红色箭头）（图4F）。血管周围假菊形团亦可见（图4G）。某些区域可见大量肿胀的、含有灰褐色色素的细胞（图4H, I）。色素细胞经Fontana-Masson染色呈黑色素和神经黑色素阴性（图4J）；仅在细胞外和少数血管周围巨噬细胞中可见少量局灶性、通常较粗大和/或较大的黑色染色色素（箭头）。这些细胞经PAS染色呈强阳性（图4K），并在荧光显微镜下显示自发荧光（图4L）。关于GFAP染色，肿瘤呈弥漫性强阳性（图4M），肿胀的色素细胞亦为阳性，其在细胞质周边显示GFAP染色（箭头），符合胶质细胞起源（图4N）。无色素和有色素的肿瘤细胞均呈巨噬细胞标志物CD163阴性；仅见散在、零星分布的小型深染小胶质细胞（图4O）。综合来看，这些发现提示为一例脂褐素色素性室管膜瘤。H3K27me3免疫染色显示约 20-30% 的肿瘤细胞呈免疫阴性，但未见整体缺失（图4P）。

图4 HE染色和免疫组织化学结果

甲基化谱分析在美国马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院（NIH）进行。从载玻片上的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织切片中提取基因组DNA。使用甲基化试剂盒将DNA进行亚硫酸氢盐转化，并使用试剂盒进行处理以创建微珠芯片（850K甲基化位点）。随后在读取仪上对微珠芯片进行扫描。甲基化分析通过NIH流程进行，使用UMAP、NCI-EPIC甲基化分类器以及来自德国海德堡德国癌症研究中心的Heidelberg分类器（脑部，版本11b6和12.5）。该样本被分类为室管膜瘤，后颅窝B组，在版本11b6中得分为 0.47，而在Heidelberg分类器版本12.5中，同一甲基化类别得分更高，为 0.98。在UMAP上，该样本嵌入EPN_PFB聚类中（图5）。结合临床和组织病理学特征的综合甲基化谱结果支持EPN_PFB，即中枢神经系统世界卫生组织（WHO）II级。

图5 甲基化分析结果

讨 论

室管膜瘤是一种胶质肿瘤，男性略占优势，约占所有颅内肿瘤的 2%-6% 和髓内脊髓肿瘤的 50%。色素性室管膜瘤则更为罕见。这些罕见肿瘤可能含有三种类型的色素：黑色素、神经黑色素或脂褐素。色素性室管膜瘤中最常见的色素是黑色素，这是一种存在于眼脉络膜，有时也存在于脑膜中的酪氨酸衍生物。罕见情况下，色素性室管膜瘤含有神经黑色素，后者可能是由多巴胺或脂褐素经非酶促氧化产生。脂褐素来源于溶酶体内膜脂质和脂蛋白的铁催化过氧化反应，并随细胞老化而积累。最近一篇关于色素性室管膜瘤的病例报告和文献综述仅描述了此前一例病例，其中脂褐素被确定为一名 16 岁男性色素性室管膜瘤中所含的唯一色素。本文报告了另一例第四脑室脂褐素色素性室管膜瘤病例，患者为一名 46 岁女性，属于EPN_PFB亚型。

鉴于该实体极为罕见，研究人员使用PubMed和Scopus搜索引擎进行了文献综述，以识别既往报道的色素性室管膜瘤病例。使用的关键词包括"pigment"、"melanin"、"lipofuscin"、"neuromelanin"和"ependymoma"。共检索到 8 项研究，报告了 16 例经病理确诊的色素性室管膜瘤患者（表1）。黑色素是这些室管膜瘤中最常见的色素（n=12，70.6%），其次是脂褐素和神经黑色素（n=2，11.8%），以及单独脂褐素（n=2，11.8%）。有1例未报告色素成分。仅有两项研究报告了使用WHO分类的肿瘤分级。根据当时的WHO分类标准，6 例为WHO II级，2 例为WHO III级间变性室管膜瘤。

表1 患者病例

色素性室管膜瘤倾向发生于年轻成人，最常见于第四脑室，并表现为局部占位效应引起的症状。主要治疗方式为手术切除，部分辅以放疗，除 5 例（29.4%）外均报告实现了大体全切除。诊断时的平均年龄为 38.6 岁，中位年龄为 42 岁（范围 13-52 岁）（图6）。男性略占优势，17 例患者中男性 9 例（52.9%）。最常见的部位是第四脑室（n=10，58.8%），其次是颈椎（n=2，11.8%），以及胸椎、颞叶、额顶叶和蝶鞍（各n=1，各占 5.9%）（表2）。

图6 色素性室管膜瘤患者年龄分布直方图

表2 患者和肿瘤特征概述

后颅窝室管膜瘤有三种不同的分子亚型，包括后颅窝A组室管膜瘤（EPN_PFA）、EPN_PFB和室管膜下瘤，可通过其DNA甲基化谱进行区分。EPN_PFB患者通常为成人，而EPN_PFA则更常见于婴幼儿。考虑到发病年龄（成人）和通常无复发的特点，研究人员推测文献中描述的后颅窝色素性室管膜瘤在大多数病例中其甲基化谱可能属于EPN_PFB。分子亚型已被证明是预后强有力的独立预测因素。近期一项研究发现，EPN_PFB在GTR后 10 年总生存（OS）率高达 96.1%，而另一种后颅窝亚型EPN_PFA的预后较差；GTR后5年OS率女性为65.2%，男性为 45.5%。此外，在该队列中，EPN_PFA是较差无进展生存期（风险比[HR] 2.14；95%置信区间[CI] 1.31-3.49；p=0.002）和总生存期（HR 4.30；95%CI 1.88-9.87；p<0.001）的高度显著预测因素。

除甲基化谱差异外，EPN_PFA和EPN_PFB在三甲基化组蛋白H3K27（H3K27me3）的蛋白表达方面也存在差异。一项针对 112 例儿童室管膜瘤的研究显示，100% 的EPN_PFA室管膜瘤存在H3K27me3缺失，定义为少于 80% 的细胞呈阳性染色。相比之下，40 例EPN_PFB室管膜瘤中仅有 1 例（2.5%）H3K27me3免疫阳性率低于 80%。在后续一项研究中，15 例EPN_PFB肿瘤中有 2 例（13.3%）显示H3K27me3缺失，其免疫阳性率分别为 10% 和 60% 的细胞。使用 80% 免疫阳性率作为截断值时，对EPN_PFB的特异性为 100%，但敏感性仅为 86.7%。虽然所有 29 例EPN_PFA肿瘤均显示H3K27me3缺失，但"缺失"的程度差异很大。大多数（62%）EPN_PFA肿瘤的H3K27me3免疫阳性率为 5%-50%；另外 38% 的EPN_PFA肿瘤中H3K27me3表达率低于 5% 的细胞。本病例显示H3K27me3免疫阳性率约为 70%-80%，接近EPN_PFB原始 80% 的截断值，且表达水平高于大多数EPN_PFA肿瘤。

此前唯一一例仅含有脂褐素色素的室管膜瘤病例由Malhotra等人于 2021 年报道。他们描述了一名 16 岁男性患者的第四脑室肿块，表现为血管周围假菊形团、室管膜管，以及肿瘤细胞胞质丰满、充满灰色颗粒状色素，核分裂计数高（热点区域 10 个高倍视野中 5 个）。与本病例相似，细胞PAS染色阳性，但Fontana-Masson染色阴性。此外，细胞呈现自发荧光。两例第四脑室肿瘤同时存在脂褐素和神经黑色素。过量细胞内脂褐素积累的基础尚不明确。最终，由于病例数量少且长期随访有限，脂褐素色素性室管膜瘤的预后意义仍有待确定。尽管如此，本文献综述表明色素性室管膜瘤的总体预后良好，尤其是在实现GTR的情况下。

本文报告了一例第四脑室脂褐素色素性室管膜瘤病例，并回顾了关于这些独特罕见肿瘤的文献。色素性室管膜瘤最常见于第四脑室和中老年患者，通常含有黑色素，并且似乎与良好的长期预后相关，尤其是在实现大体全切除的情况下。继发性软脑膜黑色素积聚可能预示预后较差。需要进一步研究、分子分析和长期随访，以更好地了解这一罕见中枢神经系统肿瘤的自然病史和推荐治疗方案。

参考文献：

Himstead AS, Perez-Rosendahl M, Fote GM, Zhang A, Kim MG, Floriolli D, Quezado M, Aldape K, Pratt D, Abdullaev Z, Monuki ES, Hsu FPK, Yong WH. Pigmented ependymoma, a tumor with predilection for the middle-aged adult: case report with methylation classification and review of 16 literature cases. Free Neuropathol. 2022 Jul 8;3:16. doi: 10.17879/freeneuropathology-2022-4076. PMID: 37284162; PMCID: PMC10240947.

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