深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

卵巢无性细胞瘤是一种恶性生殖细胞肿瘤，罕见伴有内分泌表现。本报告描述了一例罕见病例：一名 8 岁女童出现男性化症状，血清睾酮显著升高，最初提示为类固醇分泌性性索-间质肿瘤。组织病理学检查发现具有高度异常结构模式的无性细胞瘤，包括假腺样、滤泡样和管状结构，并伴有显著黄素化的间质细胞。免疫组织化学检查具有诊断价值，显示生殖细胞标志物（SALL4+、OCT3/4+、CD117+）以及与抑制素-α阳性间质相关的β-HCG阳性合体滋养细胞，从而解释了雄激素过多的原因。分子检测揭示同时存在KRAS和CDK4扩增，为该肿瘤的高增殖指数和侵袭性行为提供了合理的机制基础，并强调了这一罕见临床表现背后的生物学异质性。患者在接受手术和化疗后，在五年六个月的随访期内实现了持续缓解。本病例强调了无性细胞瘤模仿性索-间质肿瘤所带来的重大诊断挑战，并凸显了结合形态学、免疫组织化学和分子分析的综合诊断方法在避免误诊和指导治疗中的关键作用。

摘自《WHO（2020）女性生殖系统肿瘤分类》

背 景

当临床与病理特征指向矛盾方向时，儿童和青少年卵巢肿瘤的诊断可能极具挑战性。卵巢无性细胞瘤是一种卵巢恶性生殖细胞肿瘤，占所有卵巢恶性肿瘤的 1%-2%。它主要发生于青少年和年轻成人，青春期前儿童的病例尤为罕见。典型的卵巢无性细胞瘤细胞呈巢状或片状排列，被常含有散在淋巴细胞的纤维间质所分隔。此外，内分泌表现对于无性细胞瘤而言极不典型，因为该类肿瘤并非源自类固醇生成细胞。然而，本文报告了一例偏离这种典型表现的病例，造成了重大的诊断困境。一名 8 岁女童不仅表现为巨大的卵巢肿块，还伴有临床和生化证据支持的严重高雄激素血症——这一发现在无性细胞瘤中极为罕见。雪上加霜的是，该肿瘤展现出不寻常的形态学模式，包括假腺样、滤泡样和管状结构，这些正是性索-间质肿瘤的经典模仿特征。这种罕见内分泌活性与迷惑性形态的叠加，突出了一个重大的诊断陷阱。虽然无性细胞瘤通常基因组稳定，但新兴的分子异质性证据，包括MAPK通路改变，可能为这类罕见表型变异的发病机制提供新的见解。本病例强调了整合临床背景、精细的组织病理学评估和分子分析，以准确诊断复杂儿童卵巢肿瘤的关键重要性。

病 例

患童女，8 岁，因腹胀、腹痛、偶发恶心呕吐及阴道出血一周就诊。最初在地方医院被诊断为肠梗阻，但针对该病症的治疗无效。患者两个月前已出现月经初潮，经期持续 3-4 天，提示可能存在性早熟。进一步回顾病史发现提示高雄激素血症的症状，包括近两个月声音变粗和体重显著增加。既往史和家族史无特殊。体格检查显示腹部膨隆、坚实且伴有压痛，叩诊移动性浊音阳性。妇科检查可见外阴中等发育，阴蒂肥大，有少量阴毛。腹部CT（图1）显示下腹部及盆腔内有一个起源于右侧附件区的巨大囊实性肿块，大小约 12.5×10.8 cm。肿块将肠管向上推移，未见明确直接侵犯膀胱或直肠的证据。腹腔及盆腔存在大量积液。鉴于患者青春期发育超前，包括已出现月经初潮和阴蒂肥大，首先进行了经腹超声检查，随后为获得术前评估所需的高分辨率影像，行经阴道超声检查（TVS）。经阴道超声检查（TVS）确认盆腔及腹部肿块符合卵巢病变，并进一步证实存在腹水。子宫大小与该患者年龄不符。性激素分析显示睾酮水平显著升高（>16.00 ng/ml），超出正常参考范围（0.00–0.75 ng/ml）。其他激素，包括促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇、孕酮及血清催乳素，均在正常范围内。肿瘤标志物分析显示血清CA-125水平显著升高，达 248 U/mL（正常值 <35 U/mL），而AFP、CEA、CA19-9和CA15-3均在正常范围内。

图1 计算机断层扫描显示下腹部有占位性病变

患者接受了儿童内分泌科医生和遗传学专家的评估。已提供遗传咨询；然而，由于不存在提示性发育异常或遗传性肿瘤综合征的临床特征或家族史，未进行胚系遗传学检测。患者在全身麻醉下接受了剖腹探查术，包括右侧附件切除术、左侧卵巢活检，以及腹膜和大网膜的多点活检。术中抽吸出约 4200 ml腹水。右侧卵巢大体检查显示一个 12×10×7 cm的肿块，切面实性，呈灰黄色，质地柔软。显微镜下，肿瘤组织呈片状和巢状生长（图2A、B）。还观察到不寻常的结构模式，包括假腺样、管状和滤泡样结构（图2C、D），以及类似于性索-间质肿瘤中可见的管状结构（图2E）。在某些区域，肿瘤间质细胞的胞浆呈淡红色。高倍镜观察显示肿瘤细胞形态一致，呈多角形，胞浆丰富、轻度嗜酸性，核呈空泡状，核仁明显。石蜡切片上还观察到肿瘤内散在的合体滋养细胞（图2F）。核分裂象易见（图2G）。肿瘤间质中含有胞浆高度嗜酸性的细胞，类似于Leydig细胞，被鉴定为黄素化细胞（图2H）。这些黄素化细胞与散在的淋巴细胞一起存在于间质中。

图2 组织病理学检查结果

免疫组织化学（IHC）染色显示，肿瘤细胞SALL4（图3A）、OCT3/4（图3B）、CD117（图3C）、D2-40（图3D）和AE1/AE3（图3E）呈强阳性，而Glypican-3（图3F）、CD30（图3G）、CD56（图3H）、PLAP（图3I）、WT-1（图3J）、甲胎蛋白（AFP）（图3K）和CK7（图3L）呈阴性。β-HCG在散在的合体滋养细胞中显示胞浆免疫反应性（图3M）。间质细胞部分呈Calretinin（图3N）和抑制素-α（图3O）阳性。Ki-67增殖指数在最密集区域达到60%（图3P）。PAS染色显示肿瘤细胞胞浆内存在阳性红色颗粒（图3Q），这些颗粒可被淀粉酶消化（图3R），证实为糖原。

图3 免疫组化结果

为探究这一罕见病例潜在的分子机制，对肿瘤组织进行了高通量二代测序。微卫星不稳定（MSI）状态判定为稳定（MSS）。基因组变异分析发现两处体细胞扩增：KRAS拷贝数（CN）为 4.2（表1；图4A），CDK4拷贝数（CN）为 3.4（表1；图4B）。在检测的基因panel中未发现其他致病性突变或融合。

图4 高通量二代测序检测到的基因组改变示意图

表1 卵巢无性细胞瘤关键分子病理学发现总结

综上，根据血清激素水平、组织学形态、免疫表型、PAS染色及分子遗传学结果，最终诊断为"（右侧卵巢）具有产生雄激素的功能性间质的无性细胞瘤"。术后，患者睾酮及CA-125水平恢复正常，腹水消退。患者接受了四个周期的紫杉醇联合卡铂辅助化疗。术后随访包括：术后前 2 年每 3 个月进行一次临床检查、血清肿瘤标志物（AFP、β-hCG、CA-125及睾酮）及腹盆腔超声检查，之后每 6 个月一次，共随访 5.5 年。所有结果均保持在正常范围内，且此期间未见复发征象。

讨 论

无性细胞瘤是一种起源于卵巢原始生殖细胞的恶性肿瘤，最常见于年轻女性。早期无性细胞瘤常缺乏特异性症状，往往仅在肿瘤增大到足以压迫周围组织，引起腹痛、腹胀或腹水时才被发现。影像学检查有助于辅助诊断，但通常缺乏特异性，因此组织病理学检查对明确诊断至关重要。无性细胞瘤的组织病理学诊断，与其睾丸对应物精原细胞瘤一样，因其典型外观而通常较为直接：肿瘤细胞胞浆淡染至透明，呈巢状排列，被含有淋巴细胞浸润的纤细纤维间隔分隔。虽然绝大多数无性细胞瘤是"无功能性"的，但当它们出现罕见的组织学变异或功能性间质，导致异常内分泌表现时，会带来重大的诊断挑战。本报告描述了一例极为罕见的卵巢无性细胞瘤病例，患者为一名 8 岁女童，表现为高雄激素血症（男性化）和性早熟。该肿瘤在形态上模仿了性索-间质肿瘤，并携带KRAS和CDK4的非典型共扩增。本病例强调了综合诊断方法的重要性，并为该肿瘤的临床病理及分子异质性提供了新的见解。

• 组织病理学和临床特征

卵巢无性细胞瘤的经典形态已有明确定义。然而，文献中已有大量关于其广泛形态学谱系的记载，包括条索状、小梁状、微囊状，甚至假腺样或管状模式。这些非典型特征可高度模仿性索-间质肿瘤（如支持细胞瘤），构成诊断陷阱。更罕见的是，约 5% 的病例含有产生人绒毛膜促性腺激素（hCG）的合体滋养细胞巨细胞（STGCs）。分泌的hCG可能以旁分泌方式刺激肿瘤间质细胞发生黄素化，形成所谓的"功能性间质"，进而导致雌激素或雄激素等类固醇激素的异常分泌。

本病例正是这些罕见特征的典型例证。组织学上，除典型的实性和巢状生长模式外，肿瘤还表现出显著的假腺样和管状结构，高度模拟性索-间质肿瘤。关键的发现是肿瘤间质中存在大量黄素化细胞。这一形态学表现与引人注目的临床表现直接相关：一名 8 岁女童出现男性化体征（声音变粗、体重显著增加）和血清睾酮水平显著升高。

文献回顾证实，伴有内分泌表现的无性细胞瘤极为罕见（表2）。其临床表现谱包括雌激素性性早熟和雄激素性男性化。其发病机制可由STGCs产生的hCG介导，或在缺乏hCG的情况下，由间质细胞本身的类固醇生成酶（如P450芳香化酶）异常表达所致。如表2所示，本例患者男性化与性早熟的共存，在已报道的病例中呈现出尤为独特的临床表现。

表2 卵巢无性细胞瘤伴功能性间质及相关内分泌表现的代表性病例报告

• 诊断挑战与综合诊断方法

本病例的主要诊断困境在于鉴别形态学上模拟性索-间质肿瘤的卵巢无性细胞瘤与真正的激素产生性性索-间质肿瘤（如支持-间质细胞瘤）。在病理实践中，当面对非典型形态模式时，这一诊断困难已得到广泛认识。

在此背景下，免疫组织化学（IHC）作为不可或缺的诊断"金标准"发挥着关键作用。在本病例中，肿瘤细胞对生殖细胞特异性标志物SALL4、OCT3/4和CD117呈弥漫性强阳性。相比之下，性索-间质标志物（抑制素-α、Calretinin）仅在反应性黄素化间质细胞中表达，而肿瘤细胞本身为阴性。这一独特的免疫表型明确证实了其生殖细胞起源。

本病例的病理发现也支持功能性间质的经典发病假说：肿瘤内散在的β-hCG阳性STGCs通过旁分泌机制刺激周围的卵巢型间质发生黄素化并表达抑制素-α，导致雄激素（睾酮）的过度产生。这一机制有效地将形态学、免疫表型和临床表现联系在一起。

除形态学非典型的无性细胞瘤外，其他卵巢及卵巢外肿瘤也可能在组织学上模仿性索-间质肿瘤。这些包括幼年型颗粒细胞瘤、支持-间质细胞瘤以及某些具有显著间质成分的卵黄囊瘤。此外，在儿童和青少年人群中，盆腔肿块的鉴别诊断还应考虑成熟畸胎瘤和功能性卵巢囊肿等良性病变。整合影像学、血清肿瘤标志物和激素水平的多学科方法对于指导手术策略和避免不必要的卵巢切除术至关重要。近期研究强调风险分层管理在保护生育力的同时确保肿瘤学安全的重要性。此外，盆腔肿块、腹水和胸腔积液伴CA-125升高的经典三联征——如梅格斯综合征中所见——可能模拟恶性肿瘤，在伴有腹水的卵巢肿瘤的鉴别诊断中应予以考虑。

在本病例中，血清CA-125显著升高（248 U/mL）归因于大量腹水和巨大盆腔肿块引起的腹膜刺激，类似于梅格斯综合征中观察到的机制；该水平在肿瘤切除后迅速恢复正常，进一步支持该标志物升高为反应性而非肿瘤性病因。

• 分子发病机制、治疗意义和预后
  

在分子水平上，卵巢无性细胞瘤通常基因组稳定。特征性改变包括频繁的KIT基因突变（约见于 25-33% 的病例）以及OCT3/4等多能性标志物的持续高表达。这些特征构成了其经典分子图谱。

在本病例中，高通量测序揭示了KRAS（拷贝数 4.2）和CDK4（拷贝数 3.4）的共扩增。这一分子事件并非经典无性细胞瘤的典型表现。KRAS是MAPK信号通路的关键驱动因子，其扩增可能导致该通路的组成性激活，促进细胞增殖。CDK4是细胞周期的重要调控因子，其扩增可推动细胞周期进展。这两种扩增的协同效应可能部分解释了本肿瘤中观察到的高增殖指数（Ki-67 60%）。尽管非典型，但这一发现提示无性细胞瘤中可能存在尚未被认识的分子亚型，其中独特的遗传改变可能与特殊的临床病理表型（如显著的内分泌活性）相关联——这一假说有待进一步研究。

在治疗与预后方面，卵巢无性细胞瘤对标准化疗方案反应极佳。接受手术及铂类辅助化疗的早期患者总生存率超过 90%。本例患者接受了单侧附件切除术，随后进行紫杉醇/卡铂辅助化疗，并实现了长期无病生存（>66 个月）。这一结果与该疾病总体良好的预后一致，表明即使临床表现引人注目且分子发现非典型，对标准治疗的敏感性及良好的最终结局依然得以保持。

需要指出的是，本研究未纳入针对易患生殖细胞肿瘤的遗传病（如特纳综合征[Turner syndrome]、斯威尔综合征[Swyer syndrome]或其他性发育异常）的胚系遗传学检测。虽然该患者无提示潜在综合征的临床特征，但遗传易感性的可能性不能完全排除。未来纳入胚系分析的研究可能为这类罕见病例的发病机制提供更深入的见解。

结论与展望

本病例显著拓展了卵巢无性细胞瘤已被认识的临床病理及分子谱系。它强化了几个关键要点：第一，即使在形态学强烈提示性索-间质肿瘤的情况下，无性细胞瘤仍必须是年轻患者激素活性盆腔肿块鉴别诊断中的关键考量。第二，从组织形态学到靶向免疫组化（生殖细胞标志物对比性索-间质标志物）的系统性整合诊断工作流程至关重要。第三，KRAS/CDK4共扩增的发现虽不是经典改变，但凸显了该肿瘤潜在的分子异质性，并提示特定的临床表现可能与特定的基因组事件相关联。

未来针对此类罕见变异的研究应聚焦于：①建立多中心协作网络，系统收集临床、病理及分子数据；②开展更全面的基因组学研究，描绘完整的分子图谱并探索基因型-表型相关性；③考虑将分子检测纳入非典型病例的诊断流程，这可能为未来潜在的个体化治疗策略提供线索。

参考文献：

Wang Y, Hao X, Li J, Gao Y, Wang J, Wu W and Cui J (2026) Case Report: Ovarian dysgerminoma mimicking a sex cord-stromal tumor with hyperandrogenism: diagnostic challenges and molecular insights. Front. Oncol. 16:1802097. doi: 10.3389/fonc.2026.1802097

阅读全文

小提示：本篇资讯仅在梅斯医学APP中开放阅读，请扫描二维码直接下载APP