近年来，免疫治疗发展迅速，为晚期肺癌患者带来了新的希望。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%。NSCLC是癌症相关死亡的主要原因之一，也是全球所有癌症中发病率最高的癌症。有大规模临床试验支持抗PD-1/PD-L1联合化疗作为无驱动突变的晚期NSCLC的标准一线治疗。然而，还需要进一步探索能够确定受益患者群体的预测性生物标志物。

2022年10月7日，中国医学科学院王洁教授团队在Journal of Clinical Oncology上发表了题为“Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Treatment-Naive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer： A Multicenter Randomized Phase III Trial (CHOICE-01)”的研究论文。该研究调查了Torpalimab (托利帕利单抗)联合化疗作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的疗效和安全性。

https：//ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.00727

1、研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%。NSCLC是癌症相关死亡的主要原因之一，也是全球所有癌症中发病率最高的癌症。中国的新增病例和癌症死亡人数占全球大约三分之一。对于无驱动突变的晚期 NSCLC 患者，尽管临床获益不令人满意，但传统的铂类化疗一直是标准的一线治疗。

以程序性死亡-1 (PD-1)或程序性死亡配体-1 (PD-L1)抗体为代表的免疫检查点抑制剂，由于其疗效优于传统化疗，显著改变了晚期NSCLC的治疗现状。有大规模临床试验支持抗PD-1/PD-L1联合化疗作为无驱动突变的晚期NSCLC的标准一线治疗。然而，还需要进一步探索能够确定受益患者群体的预测性生物标志物。因此，有必要对NSCLC一线化疗免疫治疗进行严格设计的大型临床试验进行全面综合的终点分析和生物标志物探索。

Torpalimab是一种人源化IgG4K单克隆抗体，特异性于人PD -1。通过晶体结构分析发现，它与nivolumab和pembrolizumab在PD-1上具有不同的结构域。在一项临床前研究中，torpalimab比nivolumab更能促进抗原特异性干扰素-γ的产生。Toripalimab的早期临床试验在晚期NSCLC中也显示出了有前景的抗肿瘤活性。

2、研究概述

在CHOICE-01研究中，研究人员比较了toripalimab加化疗与安慰剂加化疗作为无EGFR/ALK驱动突变的晚期NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。

CHOICE-01是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，在中国59个医疗中心进行。符合条件的患者必须是未经治疗、局部晚期(IIIB或IIIC期)或转移性NSCLC，或在入组前至少6个月完成新辅助/辅助治疗且排除了EGFR或ALK驱动突变的非鳞状NSCLC患者。

患者按2：1的比例被随机分配，分别接受toripalimab或安慰剂加化疗治疗。患者每 3 周一次，加用toripalimab或安慰剂240mg静脉注射，并维持基本护理方案。肿瘤评估在基线时进行，在前12个月内每6周进行一次，此后每9周进行一次。

无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分析结果表明，与单独化疗相比，无论PD-L1表达如何，在标准一线化疗中加入toripalimab均有显著的统计学意义和临床意义的改善。

研究人员还使用全外显子组测序对肿瘤活检和配对的PBMC进行基因组分析。进一步的分析揭示了与治疗效果显著相互作用的基因突变，包括RB1，KEAP1和SMARCA4。携带SMARCA4突变的患者，特别是在非鳞状亚组（n = 33）中，toripalimab组的PFS明显优于安慰剂组的患者。相比之下，鳞状亚组中RB1突变（n = 21）的患者与toripalimab组的PFS比安慰剂组更差，表明他们可能不会从联合治疗中受益。

3、研究总结

总之，研究揭示了在未接受治疗的晚期NSCLC患者的化疗中加入toripalimab的PFS和OS优于单独化疗，同时具有可控的安全性。这些结果支持将toripalimab与化疗联合使用，作为无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者的一线治疗。

参考资料：

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.00727

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