RAS/RAF/MEK/ERK通路的突变导致对几种急性髓系白血病（AML）治疗的耐药性，包括低甲基化药物（HMAs）加静脉托clax。曲美替尼是一种口服MEK抑制剂，已被研究用于单一治疗具有KRAS/NRAS突变的复发/难治性（R/R）AML。临床前研究表明，维托克拉斯和曲替尼在ras突变的AML中存在协同作用。因此，一研究团队试图评估阿扎胞丁、维尼托克拉斯和曲美替尼联合治疗R/Ras通路激活突变的R/R AML患者。

在这项II期研究中，R/R AML或高风险R/R MDS或CMML（国际预后评分系统的≥10%的高风险）携带涉及HRAS/NRAS/KRAS、KIT、BRAF、CBL、PTPN11或NF1的Ras通路激活突变的成年患者符合条件)。Pts的性能状态为≤为2，总胆红素≤为2.5倍正常上限（ULN），ALT/AST≤为3x ULN，肌酐清除率≥为30 mL/min。在第1周期中，患者在第1-7天接受阿扎胞苷75 mg/m 2 SC/IV，第1-28天接受维托克拉（第1天1,200mg2天，400天mg），第1-28天接受2mg PO。第21天进行骨髓检查，如果母细胞<为5%或再生骨髓，则进行静脉破裂检查。在第2个周期及以后，第1-7天给予阿扎替丁75 mg/m 2 SC/IV，第1 - 21天每日给予维托克拉，曲美替尼2mg。

2020年8月8日至2021年5月，16名患者接受了治疗。中位年龄为67岁，6例患者（38%）为≥75岁。这是一个非常严重的预处理人群，既往治疗的中位数为4。所有患者均接受过HMA治疗，其中13例（81%）既往接受过HMA加维托克治疗。8例患者（50%）之前曾接受过造血干细胞移植（HSCT）。14例患者（88%）有不良风险疾病，其中6例（38%）复杂核型和3例（19%）TP53突变。排除Ras通路突变外，ASXL1是最常见的共突变，存在于50%的患者中。

总的来说，4例患者（25%）有应答（1例为CR，1例为CRi，2例为MLFS）。3例未接受HMA+HMA的患者中有2例（67%）有反应（1例CR和1例MLFS)；相比之下，接受HMA的13例患者中只有2例（15%）有反应（1例CRi和1例MLFS）。4例应答者中有3例具有二倍体核型和1例NRAS突变；另一个pt具有复杂的核型和一个NF1突变。在3例有NRAS突变的应答患者中，有2例患者各自的NRAS变异等位基因频率显著下降（0.15~0.05和0.51~0.02）。除了4例有正式反应的患者外，4例（25%）骨髓爆炸≥减少50%，其中1例既往接受HMA加静脉托克拉治疗，爆炸从26%减少到6%，并继续研究5.5个月。

中位随访时间为7.4个月。1例获得MLFS的患者在缓解2个月后复发。其他3例患者仍得到缓解。其中两名患者仍在研究中，持续缓解了3个月和8个月，其他的患者接受了HSCT治疗，并持续缓解了7个月。整个队列的中位总生存期（OS）为2.7个月，6个月的总生存期率为25%。有反应者和无反应者的中位OS未达到，分别为1.7个月（P=0.02）。

任何级别中最常见的非血液学不良事件是腹泻（88%）和恶心（63%）。可能与研究治疗相关的3级非血液学不良事件包括：粘膜炎（=3）、腹泻（=1）和射血分数降低（EF）（=1）。6例患者（38%）因粘膜炎（=2）、视网膜病变（=1）、EF降低（=1）、皮疹（=1）和腹泻（=1）需要减少剂量或暂时停用曲美替尼。

在这一Ras通路激活髓系恶性肿瘤的重度预处理人群中，阿扎胞苷、韦维托克拉斯和曲美替尼三联用药的应答率为25%。3例既往未接触HMA加维托克的患者中有2例有反应，尽管既往使用HMA加维托克的患者反应率适中（15%），但该人群的活性表明在这些患者中添加曲美替尼可能有益。

 

原始出处：

Desikan SP, Ravandi F, Pemmaraju N, Konopleva M, Loghavi S, Jabbour EJ, Daver N, Jain N, Chien KS, Maiti A, Montalban-Bravo G, Kadia TM, Macaron W, DeLumpa R, Kwari M, Borthakur G, Short NJ. A Phase II Study of Azacitidine, Venetoclax, and Trametinib in Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia Harboring RAS Pathway-Activating Mutations. Acta Haematol. 2022;145(5):529-536. doi: 10.1159/000525566. Epub 2022 Jun 17. PMID: 35717939.

 

 

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