肾上腺是由外层肾上腺皮质和内层肾上腺髓质两个发育不相关的组织组成的复杂内分泌腺。肾上腺皮质是合成三种不同类型类固醇激素的重要部位。盐皮质激素（醛固酮）由最外层肾上腺球状带的细胞产生，糖皮质激素（皮质醇和皮质酮）在肾上腺皮质束状带合成，雄激素（雄烯二酮和脱氢表雄酮）在内层网状带合成。

醛固酮的合成主要受肾血管紧张素调节通路影响，而肾上腺皮质束状带和网状带在促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激下产生激素。ACTH发挥促甾体细胞生长作用，导致肾上腺细胞肥大、增生，刺激急性和慢性肾上腺反应。   

ACTH发挥作用是由肾上腺细胞中增加的cAMP和cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）的裂解和磷酸化提供的。磷酸化PKA从细胞质转位到细胞核，诱导清道夫受体B类成员1（SCARB1或SR-B1）的转录。SCARB1是高密度脂蛋白胆固醇（HDL）的质膜受体，介导胆固醇在HDL之间的传递。一旦转录，SCARB1刺激细胞胆固醇摄取，促进类固醇生成。

已知miRNA-125a和miRNA-455两种MicroRNA结合SCARB1 mRNA 3 ' UTR特定位点调控SCARB1表达。在类固醇生成细胞中，miRNA-125a和miRNA-455过表达抑制SCARB1相关类固醇激素的合成，相反，miRNA-125a和miRNA-455过表达会增加细胞表面SCARB1蛋白的量。

从ACTH刺激到类固醇激素产生的复杂途径可以在不同的位点受损。例如，类固醇生成关键成分的突变可导致ACTH无反应和肾上腺功能不全。ACTH的遗传无反应性或家族性糖皮质激素缺乏症（familial glucocorticoid deficiency，FGD）可表现为急性肾上腺危机或慢性肾上腺功能不全的症状，而盐皮质激素的产生通常是保守的。

已经确定了几种常染色体隐性原因导致FGD，例如，ACTH受体黑素皮质素-2受体（MC2R）基因突变导致FGD为1型，或黑皮质素-2受体辅助蛋白（MRAP）基因突变被归类为FGD 2型。虽然所有FGD综合征在临床上非常相似，但编码核孔蛋白的基因突变导致更复杂的疾病，即Allgrove综合征。

Allgrove综合征是由AAAS基因突变引起的，可引起肾上腺功能不全、贲门失弛缓症、无泪症和神经功能障碍。

AAAS基因在人体组织中广泛表达，包括肾上腺、消化系统、小脑、垂体等，这可以解释Allgrove综合征症状的多样性。尽管无泪是最先出现的症状，但促使患儿就诊的主要原因为肾上腺皮质功能不全，或吞咽困难。

Aladin蛋白（如AAAS mRNA）在肾上腺和中枢神经系统中普遍表达。Aladin是核孔复合体（nuclear pore complex，NPC）的细胞质组分，NPC是一种超过30个核孔蛋白（nucleoporins，Nups）的蛋白质复合物，是细胞核和细胞质之间物质、能量和信息运输的基础。尽管一些Nups的详细作用及其与病理的联系已经明确，但Aladin的具体功能仍然难以捉摸。

体外实验中发现，由于Aladin损伤，核细胞质中出现了重链铁蛋白、DNA连接酶I和葡聚糖转运缺陷，提示Aladin损伤后细胞对氧化应激易感性。

然而，导致Allgrove综合征组织特异性受累变性的确切机制以及Aladin蛋白在肾上腺功能不全中的作用现在仍不确定。特别是Aladin损伤对肾上腺细胞中ACTH信号的特定分子（如MC2R和SCARB1）的影响尚不清楚。

Giacomo Bitetto等人的研究团队从携带AAAS基因纯合突变c.4G > a (p.a g155his)的Allgrove综合征患者的自噬组织出发，通过对死后患者肾上腺的分析，发现了Aladin转录物和蛋白的下调，发现了患者组织中清道夫受体B类成员1（SCARB1或SR-B1）调节miRNAs（mir125a, mir455）下调。并假设SCARB1转录增强子cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）的核质转运受损，在患者样本中检测到了细胞核磷酸化-PKA的减少和细胞质错误定位。

研究研究结果揭示了ACTH耐药、SCARB1损伤和核胞质转运缺陷之间可能的机制。

 

参考文献：

Bitetto Giacomo,Lopez Gianluca,Ronchi Dario et al. SCARB1 downregulation in adrenal insufficiency with Allgrove syndrome.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2023, 18: 152.

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