脑膜位于脑组织的三层薄膜，免疫细胞密集分布其中，其产生的细胞因子可影响小鼠的行为。脑脊液中可以携带来自外周和脑膜的细胞因子，在整个脑实质内循环。血管周围空间充满脑脊液，构成血管和中枢神经系统实质之间的界面。脑脊液沿着血管周围空间流动，可穿过星形胶质细胞脚板并流入大脑。脑脊液在大脑的流动可促进脑膜免疫分子直接接触脑细胞信号，促进脑膜淋巴管、脑代谢产物的清除。

大脑髓系细胞由小胶质细胞、软脑膜和血管周围巨噬细胞等组成，其中血管周围和软脑膜巨噬细胞统称为实质边界巨噬细胞（PBMs）。PBM存在于沿着脉管系统的软脑膜和血管周围空间，可直接与脑脊液进行接触。在高血压、阿尔茨海默症(AD)等疾病中这些PBM发挥不利作用。

2022年11月9日圣路易斯华盛顿大学Jonathan Kipnis研究团队揭示了大脑边界巨噬细胞具有调控脑脊液流动的功能，并在AD疾病中促进淀粉样蛋白沉积的作用，这一损坏作用依赖于干扰素γ信号。

Jonathan Kipnis研究团队近几年发现大脑硬脑膜、淋巴管等在中枢神经系统疾病中发挥重要的免疫作用。

研究人员发现大脑主要存在表达清道夫受体蛋白LYVE1和主要组织相容性复合体II（MHCII）两种阳性PBM，其中LYVE1阳性PBM是一类具有高度吞噬活性的细胞，负责代谢过程，而MHCII阳性PBM则与免疫反应、细胞因子产生等密切相关。在清除大脑PBM，大脑荧光卵清蛋白表达在全脑覆盖减少，这就表明脑脊液流动性减弱。

图1：清除PBM脑脊液流动出现障碍

已有研究表明巨噬细胞通过产生基质金属蛋白酶（MMPs）调节细胞外基质的降解。他们发现在清除大脑PBM后，血管周围的细胞外基质蛋白富集增多，胡须刺激引起的血管扩张出现障碍，这些结果表明PBM通过调节细胞外基质降解和血管动力学最终实现对脑脊液流动的影响。

老年小鼠的脑脊液流动受损，LYVE1阳性PBM数量减少，MHCII阳性PBM数量增加。注射巨噬细胞集落刺激因子可改善这种衰老引起的脑脊液流动障碍，并能增加MMPs的活性。此外，AD模型小鼠在清除PBM后，大脑皮层和杏仁核区域的淀粉样蛋白沉积明显增加。

图2：注射巨噬细胞集落刺激因子改善衰老引起的脑脊液流动障碍

单细胞测序发现AD模型小鼠PBM存在吞噬作用、内吞作用和干扰素γ信号通路的改变，其中干扰素γ受体基因表达增加较为明显，这些信号变化也出现AD患者组织中。青春期小鼠在接受干扰素γ注射后大脑脑脊液流动出现障碍。

本文通过单细胞组学技术揭示了大脑主要存在两类边界巨噬细胞，其中LYVE1阳性巨噬细胞与脑脊液流动密切相关，清除边界巨噬细胞后加重AD疾病进程，这就表明边界巨噬细胞引起的脑脊液流动障碍可能参与AD的发生。

原始出处：

Drieu， A.， Du， S.， Storck， S.E. et al. Parenchymal border macrophages regulate the flow dynamics of the cerebrospinal fluid. Nature 611， 585–593 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41586-022-05397-3.

Tags： Nature: 大脑边界巨噬细胞引起脑脊液流动障碍参与AD的发生