值得一提的是，在过去的20年里，被称为“天坑”的AD领域有百余款新药均研发失败，临床失败率高达97.3%，辉瑞、礼来、罗氏等制药巨头也曾几度折戟。

已上市的Aduhelm，由于其临床疗效数据问题而几经挫折，经历了上市申请撤回、限制使用、销售业绩惨淡、销售团队解散等一系列问题。Biogen 2022年一季度财报中，销售额280万美元，不及预期。

同时，Biogen/卫材的另一款Aβ药物Lecanemab三期临床达主要终点，近期也因安全问题争议不断，lecanemab加速批准的PDUFA日期为2023年1月6日。

包括lecanemab和Aduhelm这些阿尔茨海默症治疗药物，都是与低聚物和原纤维形式的β-淀粉样蛋白结合，对沉积的淀粉样蛋白斑块亲和力较低。而Donanemab则是一种靶向N3pG改良形式β淀粉粉样蛋白斑块，其优势在于直接靶向沉积斑块起效。机制的差异，或给Donanemab带来更好的效果。在与Aduhelm的头对头试验中，这一点也被证明。

在2期临床试验中，研究组共招募了257名患者，其中131名被分配接受Donanemab治疗，126名接受安慰剂治疗。两组的基础iADRS评分均为106分。与基线检查时相比，76周时，Donanemab组的iADRS评分降低6.86分，安慰剂组降低了10.06分，差异显著。大多数次要结局的结果没有实质性差异。76周时，与安慰剂组相比，Donanemab组的淀粉样斑块水平和整体tau负荷分别降低了85.06个centiloids单位和0.01。Donanemab组部分患者发生淀粉样蛋白相关的脑水肿或渗出，但大多无症状。

2022年11月30日，礼来公布其药物donanemab达III期试验达6个月所有主要终点和次要终点，为早期症状性阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白斑块清除提供了首个Aduhelm头对头比较数据。

该III期试验（TRAILBLAZER-ALZ 4）在阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上公布。主要终点为大脑淀粉样斑块清除（大脑淀粉样斑块水平<24.1 Centiloids）。donanemab组6个月时这一比例为37.9%，Aduhelm组仅1.6%。

在一个关键的次要终点中，donanemab组在6个月时脑部淀粉样蛋白水平与基线相比降低了65.2%，Aduhelm组为17.0%。

安全性方面，淀粉样蛋白相关成像异常 (ARIA)是两组中最常见的治疗突发不良事件。Aduhelm组总的ARIA发生率为26.1%，其中4.3%为症状性的；在donanemab组，总的ARIA发生率为25.4%，其中2.8%有症状。

布朗大学阿尔茨海默病研究中心副主任Stephen表示：令人鼓舞的是，donanemab在6个月后明显减少了大脑中淀粉样蛋白的积累和血液中的P-tau，值得注意的是，与Aduhelm相比，donanemab在6个月时更高的淀粉样蛋白清除率与较高的淀粉样蛋白相关成像异常 (ARIA)率无关。

不过，Salloway 说，Donanemab 在六个月后显着减少了大脑中的淀粉样蛋白积聚和血液中的血浆磷酸化 tau (P-tau)，这表明它在治疗早期改变了阿尔茨海默氏症的生物学特性，但临床意义仍需证明。

据悉，Donanemab加速批准的PDUFA日期为2023年2月，加速审批是基于早期的II期试验，将加速批准转变为完全批准的验证性试验也将在2023年中期读出数据。

目前TRAILBLAZER-ALZ 4还将进行12个月和18个月的二级分析，该研究也是评估donanemab疗效和安全性临床项目的五项研究之一。

同时，今年夏天donanemab也在中国申报了3期临床试验。

参考资料：

https://www.fiercebiotech.com/biotech/winner-crowned-head-head-battle-between-lilly-and-biogens-alzheimers-drugs

 

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