全球约有1 / 11的成年人患有糖尿病，其中90%为2型糖尿病(T2DM)。糖尿病患者的死亡风险增加了两倍，至少有一半病例与缺血性心脏病或中风等心血管疾病有关，心力衰竭(HF)的风险增加了一倍。

自2008年以来，美国食品和药物管理局(FDA)要求心血管结局试验(CVOTs)作为批准新的降糖药的条件。这些修订的法规是由对罗格列酮在显著降低糖化血红蛋白的同时增加心肌梗死和心衰风险的担忧引发的，这对血糖控制作为唯一疗效和注册结果的使用提出了质疑，也导致了在研究降糖药物的随机对照试验(RCT)中将心衰结果作为关键的次要终点。

根据新法规，迄今为止已经进行了许多重要的CVOTs，以测试降糖药在2型糖尿病中的有效性/安全性。在这些RCT中，使用HF事件作为结果。因此，本综述的目的是总结目前关于非胰岛素降糖药的证据，主要集中在大型结局试验和机制方面。

1. 二甲双胍

具有里程碑意义的研究是UKPDS试验，表明二甲双胍的心脏保护作用。在UKPDS中，34753名新诊断为T2DM的超重患者被随机分为单纯饮食和强化药物血糖控制两组，目标是空腹血糖(FPG)≤6 mmol/L。第二项分析比较了接受二甲双胍的患者与接受氯丙胺、格列本脲或胰岛素等其他口服降糖药物的患者。在10.7年的中位随访中，与饮食相比，二甲双胍降低了36%的全因死亡风险，降低了42%的糖尿病相关死亡风险，降低了32%的糖尿病相关终点风险(也包括心衰)，与其他降糖药物相比，二甲双胍对全因死亡率、糖尿病相关终点和卒中的影响更大。

根据现有证据，二甲双胍目前的推荐等级为IIa、C级，用于治疗无心血管疾病和中度心血管风险的超重或肥胖T2DM患者，2019年欧洲心脏病学会（ESC）糖尿病指南中预测肾小球滤过率（eGFR）>30 mL/min/1.73 m2的HF患者，而2021美国糖尿病协会（ADA）指南建议二甲双胍作为T2DM的一线治疗药物。

2.磺酰脲类药物

与二甲双胍相比，磺脲类药物对心血管结局和死亡率影响的研究报告了相互矛盾的结果。在UGDP研究中，由于与单独饮食相比死亡风险更高，因此引发了对甲苯磺丁脲心脏毒性的担忧，在UKPDS 33中，与饮食相比，磺脲类或胰岛素的强化血糖控制不影响心血管结局，并降低了微血管并发症的风险。在RECORD试验中，二甲双胍和磺脲联合用药与罗格列酮相比，心血管死亡或心肌梗死或中风的风险没有统计学差异，后者因心血管安全问题已被监管机构建议退出市场。

根据目前的证据，在欧洲和美国糖尿病指南中，当使用已证明对心血管有益的降糖药物[即SGLT2i，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP1-Ra)]或二甲双胍或DPP4i治疗不能达到糖化血红蛋白的目标水平时，推荐使用当前一代磺酰脲类药物(与较低的低血糖风险相关)进行血糖控制。

3.噻唑烷二酮类

2007年对随机对照试验进行的荟萃分析显示，罗格列酮显著增加了心肌梗死的风险，同时也有心血管死亡风险增加的信号。然而，在PPAR试验中，随机接受罗格列酮或安慰剂治疗的200名代谢综合征患者的12个月复合终点死亡、心肌梗死、中风或任何复发性缺血的风险没有显著差异。

目前，噻唑烷二酮类药物不被推荐用于HF患者或有HF风险的糖尿病患者的治疗(推荐III类，证据A级)，但它们可以作为二甲双胍的附加治疗用于其他糖尿病人群的血糖控制，特别是在高/非常高风险或动脉粥样硬化性心血管疾病患者的GLP1-Ra和SGLT2i的基础上。

4.α-葡萄糖苷酶抑制剂

在STOP-NIDDM试验中，将1429名高血压和糖耐量受损患者随机分为阿卡波糖组和安慰剂组，阿卡波糖可降低心肌梗死、突发高血压和冠心病、心血管死亡、心力衰竭、脑血管事件和外周血管疾病的风险。然而，后来一项荟萃分析汇集了三项随机对照试验，收集了确凿的结果，发现与安慰剂相比，α-葡萄糖苷酶抑制剂对死亡率/发病率没有影响。

5.二肽基肽酶4抑制剂(DPP4i)

在SAVOR-TIMI 53招募的16492名T2DM患者中，沙格列汀与安慰剂在常规护理的基础上没有影响试验主要结局的风险，即三点主要不良心脏事件（MACE），包括心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中，但在2.1年的中位随访中，HF住院的风险增加了27%，这是试验的一个预先指定的终点。HF风险较高的患者eGFR≤60 mL/min/1。无论基线肾功能如何，沙格列汀都能降低进行性蛋白尿和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。沙格列汀的心血管安全性与肾功能和年龄无关。

国际指南不推荐沙格列汀用于2型糖尿病和HF高风险患者(推荐III类，证据B级)，而DPP4i作为药物学类别可用于二甲双胍的附加治疗，特别是在高/非常高风险或动脉粥样硬化性心血管疾病患者使用GLP1-Ra和SGLT2i后用于血糖控制。

6.胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP1-Ra)

GLP1-Ra的心血管安全性/有效性已在多个随机对照试验中进行了测试。在ELIXA试验中，6068名患有T2DM且在180天内有心肌梗死史或因不稳定心绞痛住院的患者，在T2DM标准护理的基础上，被随机分为利西那肽或安慰剂组。在为期25个月的中位随访中，利西那肽在主要结局（心血管死亡、心肌梗死、中风或因不稳定心绞痛住院）方面不劣于安慰剂，但并未显示出优势。利西那肽还降低了微量白蛋白尿患者UACR的进展，总体上与新发微量白蛋白尿的风险降低相关。

解释GLP1-Ra对心血管和肾脏影响的潜在关键机制

目前欧美指南推荐GLP1-Ra(或SGLT2i)作为T2DM和高危或已确诊心血管疾病患者的一线治疗。

7.钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)

第一个显示SGLT2i心血管疗效/安全性的试验是EMPA-REG结局试验，该试验将7020名T2DM和高心血管风险患者随机分为empagliflozin或安慰剂组。在中位随访3.1年的时间里，恩格列净将主要3P-MACE结局的发生降低了14%，在心肌梗死或卒中风险方面没有任何差异。令人惊讶的是，恩格列净将心血管死亡风险降低了38%，绝对风险降低了2.2%，心衰住院风险降低了35%，绝对风险降低了1.4%，全因死亡风险降低了32%，绝对风险降低了2.6%。当考虑复发而非首次事件时，恩格列净显著降低了心肌梗死、心肌梗死/冠状动脉血运重建和全因住院的风险。

目前的欧美指南建议将SGLT2i(或GLP1-Ra)作为T2DM和高风险或已确诊心血管疾病患者的一线治疗。根据两份专家共识文件，一份来自美国心脏病学会，一份来自ESC心衰协会，以及2021年欧洲心脏病学会心衰指南，现有证据支持在其他指南推荐的药物治疗基础上，对有症状的HFrEF患者推荐SGLT2i，即达格列净和恩格列净 (ESC指南中推荐I类，证据级别a)。

根据美国食品和药物管理局的规定，批准新的降糖药，心血管结果试验的时间表

总之，2型糖尿病、动脉粥样硬化疾病和心衰之间的相互作用很强，因此在使用前需要评估降糖药物的心血管安全性/有效性。

参考文献：Savarese G, Butler J, Lund LH, et al. Cardiovascular effects of non-insulin glucose-lowering agents: a comprehensive review of trial evidence and potential cardioprotective mechanisms. Cardiovasc Res. 2022 Jul 27;118(10):2231-2252. doi: 10.1093/cvr/cvab271. PMID: 34390570.

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