神经退行性疾病有几种公认的遗传危险因素，其中载脂蛋白E4（APOE4）基因型作为神经退行性疾病的主要危险因素，是否影响了小鼠模型和帕金森氏病（PD）患者的α-突触核蛋白病理，机制尚不清楚。高水平的磷酸化tau蛋白（p-tau）和总tau蛋白（t-tau）在AD患者脑脊液（CSF）中普遍存在。根据2018美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会（NIA-AA）AD研究框架，CSF p-tau181（tau蛋白在第181位苏氨酸位点磷酸化）已被列为AD核心生物标志物之一。然而，近来有研究发现p-tau的另一种异构体p-tau217（tau蛋白在第217位苏氨酸位点磷酸化）与t-tau比值和Aβ沉积相关联，并且一些初步证据表明，相对于p-tau181，p-tau217与tau PET的相关性可能更强。

2020年2月5日，美国华盛顿大学David Holtzman团队在Science Translational Medicine杂志发表了题为APOE genotype regulates pathology and disease progression in synucleinopathy的研究论文，他们使用了A53T αSyn转基因（Tg）小鼠，并分析了PD患者的认知，以证明APOE4直接调节α-突触核蛋白的病理状态，并与认知能力下降较快相关。

（一）APOE基因型差异调节A53T小鼠的αSyn聚集和磷酸化

对12个月大小鼠的脑干裂解液进行了ELISA测定，分析结果表明与无症状小鼠相比，瘫痪小鼠具有较高的RIPA和SDS可溶性总αSyn浓度，并且总αSyn量遵循相似的模式。

磷酸化的αSyn（pSyn）是PD脑病理特征。有症状小鼠的RIPA和SDS可溶部分中的总αSyn和pSyn富集，并且仅在有症状的小鼠RIPA和SDS可溶性部分中检测到pSyn。

同时研究者进行免疫组化发现A53T小鼠的pSyn病理大都在脑干中并没有根据APOE基因型而分层。

图1.  APOE基因型差异调节A53T小鼠中的αSyn聚集和磷酸化

（二）基因表达分析与pSyn、APOE的关系

研究者在使用富含炎症基因的定制NanoString nCounter面板进行多重基因表达分析后，发现通过APOE基因型进行的分层未揭示大多数分析基因的变化，说明在该模型系统中，是对pSyn病理学的APOE依赖性效应，而不是APOE基因型，驱动下游炎症基因表达。

图2. APOE2基因型可以防止运动缺陷，并延长A53T小鼠的生存期

（三）APOE基因型调节A53T小鼠的运动表型和存活

在纵向测量中，A53T / E2小鼠在12个月大时始终可以达到60 s的标准，而其它基因型在大约4到6个月开始表现出运动功能下降，其中A53T / EKO和A53T / E4的趋势比A53T / E3差。生存分析表明，A53T / E2小鼠的寿命比A53T / EKO和A53T / E4更长。这两个发现提示APOE2是作为影响A53T αSyn-Tg小鼠运动功能障碍和神经变性的最强遗传因素。

图3. APOE4加剧了αSyn病理学的扩散

（四）APOE4增强αSyn病理学的扩散

研究者将αSyn预制原纤维（PFFs）立体定向注射到上述基因敲除小鼠的单侧背侧纹状体中后，发现APOE4小鼠在同侧黑质致密部（SNpc）中积累的pSyn病理现象最多，表明APOE基因型调节了pSyn病理的扩散。与对侧相比，αSyn PFF注射还可以减少APOE2、APOE3和APOE4小鼠同侧SNpc中酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经元的数量，提示人apoE亚型可能会增强该模型系统中αSyn PFF对多巴胺能神经元的毒性作用。

（五）APOE4加速人类PD患者的认知能力下降

最后，研究者分析了帕金森氏病进展指标计划（PPMI）招募的患者的数据，使用了线性混合模型，以确定APOE基因型对蒙特利尔认知评估（MoCA）分数随时间下降的速率的影响。在考虑了模型中的所有变量之后，APOE4的存在与MoCA分数随时间而更快下降相关，并且独立于其他因素（包括CSF Aβ42和pTau）影响认知能力下降。尚未发现CSF αSyn浓度与MoCA评分下降率之间有任何关联。

综上所述，当前的研究证实了APOE4可以直接调节αSyn的病理生理，与PD的认知快速下降有关，并表明这种作用与淀粉样蛋白和tau病理学无关，是独立存在的。这结果提供了深入了解将APOE基因型与神经退行性疾病联系起来的机制。

参考文献：

Davis AA, Inman CE, Wargel ZM, et al. APOE genotype regulates pathology and disease progression in synucleinopathy. Sci Transl Med. 2020;12(529):eaay3069. doi:10.1126/scitranslmed.aay3069

Tags： Sci Transl Med：独立于淀粉样蛋白和tau病理学，APOE4直接调节PD中αSyn病理