癌症的性别差异被流行病学研究一致报道。在非生殖器官来源的各类癌症中，男性通常比女性具有更高的风险和更差的预后。化疗、放疗和免疫治疗等治疗的反应也存在性别差异。男性和女性之间的环境和生物学差异被认为是导致癌症性别差异的因素。性别偏向的致癌物暴露、吸烟、饮酒等均可导致皮肤、肺、肝、食管等受累器官或组织肿瘤发生的性别差异。然而，在去除环境的影响后，男性在许多癌症类型中仍然表现出比女性更高的肿瘤发病率，这表明内在的生物学差异在癌症的性别差异中发挥了重要作用。尽管性激素在乳腺癌和前列腺癌中已被证明具有促进肿瘤细胞生长的作用，但非生产性器官来源的癌症中性别差异的内在细胞或分子机制仍不清楚。

 

除了性征和生殖外，性别还影响免疫系统。女性比男性产生更强的细胞免疫和体液免疫应答。例如，女性对流感疫苗产生更强烈的抗体反应，但自身免疫性疾病的发病率也更高。相比之下，男性更容易感染包括COVID - 19在内的感染性疾病，男性血液中检测到的病毒RNA水平高于女性。癌症也是一种免疫疾病，其抗肿瘤免疫反应受损。

 

肿瘤免疫治疗的最新进展表明，重振患者的抗肿瘤免疫是肿瘤治疗的有效途径。有趣的是，免疫检查点阻断( ICB )治疗的临床试验结果显示，女性比男性癌症患者的生存期更长，表明女性比男性从免疫治疗中获益更多。在PD - L1抗体治疗的小鼠肿瘤模型中也观察到类似的结果。这些发现暗示免疫反应中的性别二态性可能有助于癌症的性别差异。

 

雄激素抑制CD8 ⁺ T细胞NF - κ B信号通路的机制（图源自Cancer Research ）

 

雄激素，即男性性激素，是一组在性腺和肾上腺合成的多效性类固醇激素。除了雄性特征和生殖活动的发育外，它们在肌肉骨骼、心血管、神经和免疫系统中具有多样化的功能。雄激素通过结合并激活雄激素受体( androgen receptor，AR )这一配体依赖性转录因子发挥生理功能。AR广泛表达于多种细胞类型，包括前列腺癌、膀胱癌、肺癌等肿瘤细胞，提示AR信号也可能参与肿瘤的发生发展。

 

在免疫细胞如T细胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞中也检测到AR的表达，表明雄激素在调节免疫反应中的作用。雄激素可抑制T细胞发育、成熟、Th1分化和增殖。它还通过雄激素反应元件( ARE )依赖的机制诱导免疫耐受，预防男性自身免疫性疾病。研究发现雄激素通过抑制B细胞的淋巴生成和生发中心的形成来抑制抗体反应。此外，雄激素可通过上调Foxp3的表达影响调节性T细胞( T_reg )的扩增和功能。总之，这些研究表明雄激素在免疫反应中具有抑制作用。鉴于抗肿瘤免疫决定了肿瘤免疫治疗的疗效，了解雄激素是否调节男性的抗肿瘤免疫反应至关重要。

 

该研究发现免疫系统对于癌症的性别差异至关重要。与女性相比，男性的抗肿瘤免疫尤其是T细胞免疫受损。进一步研究证明了性激素雄激素抑制T细胞活性和增殖。通过睾丸切除或使用阿比特龙减少睾酮合成显著增强了雄性小鼠肿瘤中CD8 ⁺ T细胞的抗肿瘤活性，也提高了雄性PD - 1抗体的疗效。T细胞中AR缺失恢复了男性的抗肿瘤免疫。利用RNA - seq和ATAC - seq，研究人员鉴定出Usp18是Ar在T细胞中上调的关键基因。

 

USP18通过去泛素化转化生长因子β激活激酶( TAK1 )抑制CD8 ⁺ T细胞的功能，从而抑制TAK1磷酸化，进而抑制NF - κ B信号通路。T细胞通过去泛素化TGF β激活激酶1 ( TAK1 )，抑制TAK1磷酸化，进而抑制NF - κ B信号通路。总之，该研究揭示了雄激素介导的抗肿瘤免疫抑制是癌症性别差异的重要机制。

 

参考信息：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-2405