主动脉瘤/夹层(Aortic aneurysm and disp, AAD)是一类发病急、预后凶险和病死率高的疾病。主动脉瘤/夹层早期发病隐匿，患者无明显症状，一旦瘤/夹层发生破裂死亡率高达90%，在心血管危重症中排名首位，其凶险程度甚至远高于公众所熟知的心肌梗死。因此，研究其发病机制，寻找AAD早期防治靶点，对于延缓AAD的发展，防止其破裂和减少手术需要具有重要意义。

乙醛脱氢酶2 (Aldehyde dehydrogenase 2, ALDH2)，即我们常说的脸红基因，是人体内酒精(乙醇)代谢通路和多种内外源性毒性醛类物质代谢的关键酶。ALDH2 rs671基因变异是我国人群中最为常见的功能性基因变异位点，山东大学齐鲁医院陈玉国/徐峰教授团队长期致力于该常见基因变异在国人急危重心血管病中的作用及机制研究。该团队前期研究发现，ALDH2基因变异可以通过抑制血管平滑肌细胞表型转换，显著降低AAD发生率(European Heart Journal, 2020)，但ALDH2对AAD早期扩张的影响尚不清楚。

2023年10月11日，山东大学齐鲁医院急诊科陈玉国/徐峰教授团队在Advanced Science在线发表了题为“Early Progression of Abdominal Aortic Aneurysm is Decelerated by Improved Endothelial Barrier Function via ALDH2-LIN28B-ELK3 Signaling”的研究论文。本研究揭示了ALDH2基因缺乏可以改善内皮屏障功能而延缓腹主动脉瘤早期进展的非酶作用新机制，为AAD的防治提供了更广阔的思路。

首先，研究者对第0天(对照)、Ang II处理第3天和第28天的小鼠主动脉组织进行单细胞测序，结果提示内皮细胞中调控屏障功能相关通路显著下调，且在疾病早期发生了改变。随后，通过对AAD患者和健康对照主动脉组织进行转录组测序，结果也提示调控内皮屏障功能相关通路显著下调，并在人和小鼠主动脉组织中进行了蛋白验证。

进一步研究发现，ALDH2在AAD组织中表达上调。考虑到内皮细胞在AAD早期形成中的重要作用，研究者构建了内皮细胞特异性敲除ALDH2小鼠，对其进行腹主动脉瘤模型的构建，发现内皮细胞特异性敲除ALDH2延缓主动脉早期扩张程度，显著提高小鼠生存率，降低AAD发生率。

随后，研究者分别在腹主动脉瘤模型、内皮损伤模型以及体外细胞模型中观察到敲除/敲减内皮细胞中ALDH2可改善Ang II导致的内皮屏障功能受损。以上结果表明，内皮细胞特异性敲除/敲减ALDH2对内皮屏障功能发挥保护作用。

为进一步阐明ALDH2调控内皮屏障的分子机制，研究者利用在线数据库预测并进行实验筛选，发现了可调控内皮屏障功能的关键转录因子ELK3。敲减内皮细胞ELK3的表达后内皮屏障指标表达显著下调，而同时敲减ALDH2后可改善上述变化。

为探明ALDH2是否通过ELK3发挥对内皮屏障功能和动脉瘤的调控作用，研究者利用腺相关病毒分别在ALDH2敲除小鼠中特异性干扰和过表达内皮细胞ELK3，并进行腹主动脉瘤模型构建，发现干扰ELK3后内皮屏障指标表达显著下调，小鼠生存率显著减低，AAD发生率增加，而ALDH2基因敲除可改善上述变化。此外，过表达ELK3后内皮屏障指标表达显著上调，主动脉扩张程度减轻。以上结果说明，ALDH2可通过调控ELK3对内皮屏障功能发挥保护作用，从而延缓腹主动脉瘤早期进展。

为了探究ALDH2调控ELK3的具体分子机制，研究者使用RNA-蛋白相互作用数据库预测了可能介导ALDH2和ELK3相互作用的RNA结合蛋白，其中LIN28B评分最高，可能是介导ALDH2和ELK3相互作用的关键中间分子，蛋白质谱实验和Co-IP实验也支持该预测。随后，研究者深入探究了LIN28B影响ALDH2和ELK3的内在机制，发现LIN28B可直接调控ELK3 mRNA稳定性，而ALDH2通过结合LIN28B负向调节ELK3 mRNA与LIN28B的结合，从而导致ELK3 mRNA稳定性降低，损害了内皮屏障功能。

综上所述，本研究明确了内皮细胞ALDH2在腹主动脉瘤早期的作用及机制。ALDH2通过直接结合LIN28B蛋白抑制其与ELK3 mRNA的结合，从而降低ELK3 mRNA的稳定性，导致内皮屏障功能破坏，加快腹主动脉瘤的进展。靶向抑制内皮细胞中ALDH2可通过改善内皮屏障功能，延缓腹主动脉瘤早期进展，有望成为腹主动脉瘤治疗的新靶点，具有重要的潜在应用价值。

本研究由山东大学齐鲁医院陈玉国/徐峰教授团队完成。山东大学齐鲁医院急诊科杨可慧博士后、崔素梅助理研究员、王靖雯硕士为论文的共同第一作者，陈玉国教授、徐峰教授为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202302231

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