奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙(FOLFOX)联合肝动脉输注化疗(HAIC)对巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期肝细胞癌(HCC)患者显示出希望。在中国，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗目前已被批准为无法手术的HCC的一线治疗方法。

2023年10月27日，中山大学顾仰葵及吴沛宏共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and hepatic artery infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma in Barcelona Clinic Liver Cancer stage C (TRIPLET): a phase II study”的研究论文，该研究评估了卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合HAIC-FOLFOX治疗BCLC C期HCC患者的益处。

符合条件的患者接受最多6个周期的HAIC-FOLFOX联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗，直到出现疾病进展或无法忍受的毒性。主要结局是根据实体瘤反应评价标准(RECIST) v1.1测量客观缓解率(ORR)。35名患者入组。基于RECIST v1.1标准，确诊ORR为77.1% (95% CI: 59.9% ~ 89.6%)，疾病控制率为97.1% (95% CI: 85.1% ~ 99.9%)。中位无进展生存期为10.38个月(95% CI: 7.79至12.45)。患者的生活质量在4个治疗周期内出现短暂性恶化，此后一般恢复正常。最常见的≥3级或以上治疗相关不良事件包括淋巴细胞计数减少(37.1%)和中性粒细胞计数减少(34.3%)。卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和HAIC联合治疗BCLC C期HCC显示出令人鼓舞的结果和可控的安全性问题。

在世界范围内，原发性肝癌在最常见的癌症诊断中排名第六，在癌症相关死亡率中排名第三，其中肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌病例的75-80%在中国，超过80%的HCC病例源于乙型肝炎病毒(HBV)感染，5年总生存率(OS)仅在10%至18%之间。进展到巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期的HCC，明显的血管侵犯，如门静脉肿瘤血栓形成(PVTT)，和/或有肝外转移，通常不接受手术干预此外，肝癌中存在肿瘤血栓和肝外转移也是预后不良的危险因素。尽管最近BCLC C期患者的治疗选择有所增加，但仍需要新的治疗策略。

PD-1拮抗剂卡瑞利珠单抗与VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)阿帕替尼(apatinib)联合使用，在晚期HCC患者中显示出显著的抗肿瘤效果。最近，国际随机对照CARES-310试验表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在不可切除HCC患者中具有比索拉非尼更大的生存优势。这些发现导致卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在中国被批准为不可切除HCC的一线治疗方法。

患者生存分析（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

在该研究中，三联治疗的ORR (77.1% / RECIST v1.1)和PFS(10.38个月)均高于往期研究，这表明在卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的基础上添加HAIC可能会使BCLC C期HCC受益。HAIC-FOLFOX、阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的协同抗肿瘤作用可能是该研究中生存获益的原因。在HAIC中，化疗药物直接注入肿瘤约50小时，HAIC-FOLFOX中奥沙利铂和氟尿嘧啶诱导肿瘤细胞死亡，释放肿瘤抗原HAIC治疗后第8天开始使用阿帕替尼，给予恢复期，有利于HAIC引起的一过性肝功能损害，减少化疗联合其他药物的肝毒性。此外，低剂量阿帕替尼可延长血管正常化，减少肿瘤缺氧和酸中毒，增强浸润性免疫细胞的疗效抗PD-1治疗靶向免疫检查点，激活细胞毒性T淋巴细胞功能，从而提供更有利的抗肿瘤活性。因此，卡瑞利珠单抗在第二个治疗周期开始。

在该研究中，HAIC与卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的联合治疗通常耐受性良好。在队列中遇到的AEs的频率和严重程度与HAIC、卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合的既定安全性一致，如先前的研究所示。这两种药物的组合似乎没有引起任何不寻常的重叠毒性。3级TRAEs的发生与RESCUE研究的结果一致。值得注意的是，作者对HAIC进行了一些修改，将奥沙利铂的剂量从130 mg/m²减少到85 mg/m²，并在输注的同时给予止痛剂，以避免直接将奥沙利铂注射到肝内动脉引起的严重腹痛。综上所述，卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和HAIC联合方案在治疗BCLC C期HCC患者中显示出有效性和安全性。在不久的将来，有更有力证据的结论可能会从3期研究中得到。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01663-6

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