SETD2突变AML

SETD2 是唯一的 H3K36me3 甲基转移酶，在多种肿瘤中可作为肿瘤抑制因子发挥作用，在造血系统SETD2缺陷可导致恶性转化，这为其在造血中的肿瘤抑制作用提供了证据。12%的急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和8%的急性髓性白血病 (AML)存在SETD2 突变。在 ALL 中，SETD2突变的分布模式已得到确认，SETD2突变倾向于与 KMT2A、ETV6::RUNX1和TCF3::PBX1重排共同发生。而对 AML 中 SETD2 突变的认识仍知之甚少。只有零星研究表明，SETD2突变在 KMT2A 重排和 CBF 重排的 AML 中反复出现。此外SETD2 突变在 NPM1 突变AML 中较常见。

 

由于 SETD2 突变AML 发病率低，且缺乏关于其临床特征的信息，需要全面了解 SETD2 突变在 AML 中的分布模式和预后作用，近日发表于《British Journal of Haematology》的一篇报道中，通讯作者为金洁、倪雄、俞文娟教授，作者在530例新诊断AML患者中讨论了这一问题。

研究结果

本研究为回顾性研究，纳入2010年01月01日至2020年08月31日530例诊断时骨髓靶向外显子测序 (TES，包含185个基因) 结果可用的连续新诊断AML患者，其中来自浙江大学医学院附属第一医院和长海医院各265例。500例患者为新发AML，22例为继发性/治疗相关AML，8例为混合谱系白血病，排除了急性早幼粒细胞白血病。

 

共有33例 SETD2 突变 AML 患者，有42种不同的突变 (6.2%，33/530)（图 1A），包括3个移码缺失 (7.1%)、3个移码插入 (7.1%)、1个非移码缺失 (2.4%)、5个stop gains (11.9%)、5个剪接位点 (9.5%)和26个非同义SNV(61.9%)。值得注意的是，15个突变导致了早熟截短 SETD2 蛋白 (35.7%)，从而导致了 SETD2 功能的丧失，27个突变产生了氨基酸改变或缺失 (64.3%)，可能对 SETD2 产生不同的功能影响。

 

作者进一步分析了 SETD2 突变与其他基因异常之间的关系，发现SETD2 突变患者中21.2%(7/33) 携带IDH2、NRAS和 CEBPA 突变，15.2%(5/33)携带RUNX1、ASXL1和 PLCO 突变。NPM1 突变以及RUNX1：：RUNX1T1、CBFβ：：MYH11和 KMT2A 重排均为 SETD2 突变的伴侣突变，分别有18.2%(6/33)、9.1%(3/33)、9.1%(3/33) 和9.1%(3/33)（图 1B）。作者检查了 SETD2 突变的并发或互斥突变，发现IDH2 (p=0.035，OR= 2.52)、KDM6A (p=0.013，OR= 3.89) 和ETV6 (p=0.048，OR = 2.98) 突变与 AML 中的 SETD2 突变显著共存（图1C），从而揭示了 SETD2 突变详细而独特的分布模式。

 

 

作者还收集了来自8项已发表研究中 SETD2 突变 AML 的遗传数据，并从总共30例患者中鉴定出35个 SETD2 突变（图1A），其中无义、移码和剪接 SETD2 突变 (18/35，51.4%)占突变的多数，而其他 (17/35，48.6%) 占少数。作者分析了这些患者中 SETD2 突变的共存突变，结果IDH2、NRAS和 CEBPA 突变分别占6.7%(2/30)、10%(3/30) 和10%(3/30)，NPM1突变、RUNX1：：RUNX1T1、CBFβ：：MYH11和 KMT2A 重排分别占16.7%(5/30)、20%(6/30)、3.3%(1/30) 和13.3%(4/30)。此外在 SETD2 突变AML 中，FLT3(13.3%) 和 TET2(10%) 突变频率也相对较高。尽管本研究和早期的报道中共存遗传事件的频率排序不同，但已证实它们在 SETD2 突变的 AML 中常见；相关差异主要归因于两个原因：不同的入组标准和文献中每项既往研究涉及的病例，不同研究的遗传分析覆盖范围差异很大。

 

SETD2突变在 AML 中的临床意义尚未评估，因此作者比较了本队列中 SETD2 突变和 SETD2 野生型 AML 患者的基线特征，两组之间的分布没有偏倚（表1）。

 

 

在 SETD2 突变AML 患者中，33例患者中有29例接受了治疗，均达到完全缓解 (CR) (29/29，100%)，而 SETD2 野生型 AML 的 CR 率为82.8% (386/466)（表1），这表明在当前策略下，SETD2突变患者在达到 CR 方面具有优势 (p=0.029)。然而生存分析显示，与 SETD2 野生型患者相比，SETD2突变患者在总生存期 (OS) 或无复发生存期 (RFS) 的持续时间方面均无势（图1D，E），且在接受高强度治疗的患者中结果也相似（图1F，G），可见SETD2突变在延长生存期方面未能提供更好的治疗反应。

 

为进一步探索这一现象的具体原因，作者根据高强度治疗下 SETD2 突变的不同共存基因改变对 OS 和 RFS 进行了亚组分析。由于病例数量有限而仅对NRAS 突变进行了预后分析，结果发现NRAS 突变导致 SETD2 突变的 AML 患者的 OS 和 RFS 较差（图1H，I）。该结果显示 NRAS 突变可提示 SETD2 突变 AML 预后不良。这些数据提供了深入的见解，即为什么SETD2 突变患者治疗反应更好但未获得更好的生存率，当合并 NRAS 突变时，高复发和死亡率似乎是主要原因。而关于其他突变是否影响 SETD2 突变患者的生存时间，还需要更多病例的进一步研究。

 

总结

总的来说，本研究为SETD2突变在 AML 中的分布提供了一个相对全面的观点，在既往报道的 KMT2A 或 CBF 重排基础上，进一步扩展了SETD2突变与其他基因改变的相互作用的理解。尽管病例少，但本研究结果仍强烈表明 AML 中 SETD2 突变与IDH2、KDM6A和 ETV6 突变的伴随突变。此外本研究发现 NRAS 突变可预测 SETD2 突变的 AML 患者的不良预后。

 

本研究强调了 SETD2 突变在 AML 中具有特定的分布模式，并在不同的 AML 亚型中表现出不同的预后作用。

 

参考文献

Xiang Zhang, Ziwei Wang, Jiewen Sun,et al.New insights into the clinical characteristics of SETD2-mutated acute myeloid leukaemia.Br J Haematol . 2023 Apr 10. doi: 10.1111/bjh.18811.

 

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