非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的特点是肝细胞中甘油三酯（TG）的过度积累，已成为全球领先的慢性肝病。NAFLD的自然历史包括简单的脂肪变性（NAFL）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）。NASH的表型包括小叶炎症、肝损伤和纤维化，这些都可以慢慢导致肝硬化。虽然简单的脂肪变性通常被认为是一种良性疾病，但NASH患者患终末期肝病的风险增加，包括肝衰竭和肝细胞癌。不幸的是，由于对其分子机制的理解不完整，NASH仍然缺乏有效的治疗策略。

许多致病因素与NAFLD的发展有关，包括脂肪毒性、免疫反应激活和肠道微生物组的变化。然而，参与脂肪变性到NASH进展的关键内源性途径相对鲜为了解。在基因组中，微RNA（miRNA）属于近年来被广泛研究的小型非编码RNA。某些miRNA的表达改变是许多人类疾病（包括代谢疾病）的重要表观遗传机制。

在压力条件下，miRNA的作用通常会增强。值得注意的是，NAFLD本身是一种慢性细胞应激状态。据报道，越来越多的miRNA参与了NAFLD的开发和进展。其中，miR-21、miR-122和miR-34a的表达水平与肝脂质沉积密切相关。例如，miR-34a在肥胖小鼠和患者10中受到上调，并能够通过针对HNF4a、Sirt1和PPARa等多个基因促进NAFLD进展。

最近的工作还揭示了miR-466b-3p、miR-199a-5p和miR-185-5p在调节肝葡萄糖和/或脂质稳态中的作用。总的来说，这些研究为通过提供合成miRNA模拟物或抑制性寡核苷酸来治疗NAFLD的新方法带来了希望。尽管如此，尽管取得了这些成就，但在发展基于miRNA的疗法的道路上仍有许多问题有待解决。大多数研究都调查了基于饮食或基因肥胖小鼠的miRNA在NAFLD中的作用的功能和机制基础。

例如，高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠、瘦素缺乏小鼠（ob/ob）和瘦素受体缺乏小鼠（db/db）通常用于研究肥胖和简单的脂肪中毒。然而，这些小鼠不能自发发展成脂肪肝炎和肝脏纤维化。17因此，包括我们在内的近期研究使用GAN饮食或西方饮食加上四氯化碳（CCl4）治疗来诱导肝脏脂肪变性、炎症和损伤，更好地反映人类NASH的关键病理特征。

2023年7月16日发表在JOURNAL OF HEPATOLOGY的文章，通过对NAFL和NASH的两个小鼠模型的无偏见筛查和比较，本文将miR-145a-5p确定为脂肪变性到NASH进展过程中的关键检查点。研究人员提供了miR-145a-5p在脂肪变性到NASH进展中的保护作用的证据，支持其补充作为NASH治疗的潜在治疗潜力。

miR-145a-5p被确定为脂肪变性到NASH进展的重要检查点。进行了体内功能丧失和功能增益研究，以探索miR-145a-5p和Nr4a2在NASH进展中的作用。使用RNA测序和生物信息学分析来调查miR-145a-5p的目标。

研究结果显示，肝脏中miR-145a-5p的抑制加剧了脂肪堆积，激活了脂肪小鼠的肝脏炎症、肝损伤和纤维化，而其恢复明显减弱了饮食诱导的NASH发病机制。在机械上，miR-145a-5p能够下调核受体Nr4a2，从而抑制NASH相关基因的表达。

本文摘要图

同样，Nr4a2过度表达促进了脂肪变性到NASH的进展，而肝脏特异性Nr4a2敲除小鼠受到保护，免受饮食诱导的NASH的影响。miR-145a-5p/Nr4a2调节轴的作用在原发性人类肝细胞中也得到了证实。此外，miR-145a-5p的表达降低，Nr4a2在NASH患者的肝脏中的表达增加，而他们的表达水平分别与肝脏病理特征显著负相关。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是慢性肝脏疾病的动态谱系，从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。不幸的是，目前还没有批准用于NASH的药物。目前的研究确定miR-145a-5p是一种抑制脂肪变性到NASH进展的新型调节剂。本文发现miR-145a-5p能够下调核受体Nr4a2，以抑制NASH相关基因的表达。在NASH患者中进一步证实了miR-145a-5p和Nr4a2的差异表达，增加了补充miR-145a-5p或抑制肝细胞中Nr4a2的可能性可能为治疗NASH提供新的策略。

综上所述，本文发现强调了miR-145a-5p/Nr4a2调节轴在脂肪变性到NASH进展中的作用，这表明补充miR-145a-5p或肝细胞中Nr4a2的药理抑制都可能为治疗NASH提供一种有前途的治疗方法。

原文出处

Li B, Yang Z, Mao F, Gong W, Su Q, Yang J, Liu B, Song Y, Jin J, Lu Y. Downregulation of microRNA-145a-5p promotes steatosis-to-NASH progression through upregulation of Nr4a2. J Hepatol. 2023 Nov;79(5):1096-1109. doi: 10.1016/j.jhep.2023.06.019. Epub 2023 Jul 16.

Tags： JOURNAL OF HEPATOLOGY：调控非酒精性脂肪性肝病发生发展的新机制