人乳头瘤病毒（HPV）疫苗可显著降低宫颈癌的发病率和死亡率。尽管如此，宫颈癌仍然是女性第四大最致命的癌症，全球每年有近60万例宫颈癌新发病例和34万例宫颈癌死亡病例。转移性、持续性或复发性宫颈癌患者通常预后较差。

血管内皮生长因子（VEGF）和程序性死亡配体1（PD-L1）在宫颈癌的发病过程中均起到一定作用。有证据表明，外周免疫耐受微环境与肿瘤血管生成密切相关，两者可发挥协同作用共同维持肿瘤细胞的生长。因此，抑制肿瘤血管生成以及肿瘤免疫抑制性微环境的形成，或可为患者带来更持久的临床获益，并改善预后。

近日，《柳叶刀》（THE LANCET）重磅发表3期试验BEATcc的分析结果。研究表明，在标准治疗（贝伐珠单抗+化疗）的基础上加用阿替利珠单抗进行一线治疗，可以显著延长转移性、持续性或复发性宫颈癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并为患者带来具有临床意义的改善。需要强调的是，研究在中期OS分析时就已经达到了显著性阈值，阿替利珠单抗组患者相较于标准治疗组患者中位OS延长了近10个月。截至分析时，阿替利珠单抗组中位OS已经超过2.5年，61%的患者在治疗第2年仍然存活。

截图来源：THE LANCET

贝伐珠单抗联合化疗是转移性或复发性宫颈癌的标准一线治疗方案。BEATcc试验评估了在贝伐珠单抗联合化疗的基础上加用阿替利珠单抗治疗，是否可以改善转移性、持续性或复发性宫颈癌患者的生存结局。

这项由研究者发起的随机、开放标签、3期试验纳入了来自欧洲、日本和美国92个医学中心的转移性（ⅣB期）、持续性或复发性宫颈癌患者，并以1：1的比例将其随机分配接受阿替利珠单抗联合治疗（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗）或标准治疗（贝伐珠单抗+化疗）。

研究主要终点为研究者评估的PFS和OS。次要终点包括客观缓解率（ORR）、起效患者的缓解持续时间、第二次无进展生存期（PFS2，定义为从随机化开始到经二线治疗后第二次肿瘤进展或患者死亡的时间）等。

2018年10月8日~2021年8月20日，共有410例患者入组并接受随机分配。其中206例接受阿替利珠单抗联合治疗，204例患者接受标准治疗。总体而言，410例患者中共有263例（64%）既往接受过放化疗（联合或不联合手术）；90例（22%）在试验入组时患有ⅣB期疾病。

截至2023年7月17日，总体人群的中位随访时间为32.9个月。阿替利珠单抗组和标准治疗组患者的中位PFS时间分别为13.7个月和10.4个月（HR=0.62；p<0.0001）；中位OS分别为32.1个月和22.8个月（HR=0.68；p=0.0046）。整体而言，与标准治疗组相比，阿替利珠单抗组患者疾病进展或死亡风险降低38%。

此外，阿替利珠单抗组患者的2年总生存率为61%，而标准治疗组为49%；阿替利珠单抗组患者的3年总生存率为42%，而标准治疗组为26%。研究治疗期间疾病进展后，两组中接受至少一种后续治疗的患者比例相似（阿替利珠单抗组为54%；标准治疗组为58%）。

针对PFS和OS的亚组分析结果显示：无论患者年龄<65岁还是≥65岁、疾病状态为转移性宫颈癌还是持续性/复发性宫颈癌、既往是否接受过放化疗、组织学亚型为腺癌还是鳞状细胞癌，在所有预设亚组中，阿替利珠单抗联合治疗相较于标准治疗均能为患者带来更有利的生存结局。

次要终点方面，阿替利珠单抗组和标准治疗组患者的ORR分别为84%（206例中的173例）和72%（204例中的147例）。其中，阿替利珠单抗组有32%（65例）的患者实现完全缓解，标准治疗组有20%（41例）的患者实现完全缓解。

此外，阿替利珠单抗组的中位缓解持续时间为13.6个月，标准组为8.6个月。随访第2年，阿替利珠单抗组起效的患者仍有40%在持续缓解，而标准治疗组相对应的比例为19%。分析结果还显示，阿替利珠单抗组和标准治疗组患者的PFS2分别为25.8个月和20.3个月。

截至数据分析时间点，阿替利珠单抗组206例患者中仍有47例（23%）在接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗治疗，标准治疗组204例患者中有14例（7%）在接受贝伐珠单抗联合化疗治疗。阿替利珠单抗组的中位治疗持续时间为12.7个月，标准治疗组为8.5个月。

安全性方面，阿替利珠单抗组和标准治疗组分别有79%和75%的患者发生了3级及以上不良事件。此外，相较于标准治疗组，阿替利珠单抗组患者1~2级腹泻、关节痛、发热和皮疹的发生率有所增加。

总之，BEATcc试验证实，在标准治疗（贝伐珠单抗+化疗）的基础上加用阿替利珠单抗可以显著延长转移性、持续性或复发性宫颈癌患者的PFS和OS，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗方案可以作为这部分患者一线治疗的新选择。

参考资料

[1] Ana Oaknin et al., Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy for metastatic, persistent, or recurrent cervical cancer (BEATcc): a randomised, open-label, phase 3 trial. THE LANCET(2023). DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02405-4

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